FDA godkendte behandlinger

azacytidin
Vidaza® (azacytidin)
. Azacytidin var det første lægemiddel, der blev godkendt af FDA specifikt til behandling af MDS. I Europa blev azacytidin givet statussen “orphan drug”, dvs. et lægemiddel til behandling af sjældne sygdomme, af EMEA. (“Orphan drugs” anses for at være forsøgspræparater, men det er tilladt at bruge dem til behandling af patienter, fordi der ikke findes en godkendt behandling for tilstanden.) Azacytidin er godkendt til brug hos patienter med en MDS-undertype med ophobning af blastceller i knoglemarven. Det indgives subkutant (under huden) eller som intravenøs injektion. Skemaet for  intravenøs og subkutan dosering er det samme. En oral formulering er under udvikling, og den har modtaget statussen “fast track” (hastebehandling) af FDA. Denne formulering evalueres i øjeblikket i kliniske undersøgelser. Tegningen til venstre fra Wikipedia viser den kemiske struktur af azacytidin.
Flere kliniske undersøgelser viste, at ved sammenligning med patienter, som ikke modtog azacytidin, havde MDS patienter, som blev behandlet med én daglig subkutan injektion af azacytidin i syv dage hver fjerde uge, varige hæmatologiske forbedringer: øget antal røde blodlegemer og transfusions-uafhængighed, øget hæmoglobin, øget antal hvide blodlegemer eller øget blodpladetal og/eller reduceret procent af blastceller i knoglemarven. Alle patienter i den kliniske undersøgelse modtog understøttende behandling, uanset om de modtog azacytidin eller ej. I nogle kliniske undersøgelser var starttidspunktet for AML betydeligt forsinket for patienter behandlet med azacytidin i forhold til patienter, som ikke modtog azacytidin. Resultaterne af en stor fase II undersøgelse med 358 højrisiko MDS patienter (IPSS på Intermediær-2 eller Høj) viste, at ved sammenligning med traditionel behandling (enten lavdosis-kemoterapi plus understøttende behandling eller standard kemoterapi plus understøttende behandling) forlængede behandling med azacytidin samlet overlevelsen betydeligt (24,4 måneder vs.15 måneder). Mere belejlige doseringsskemaer (skemaer med 5-dages subkutan dosering) og en kort intravenøs infusion evalueres i igangværende undersøgelser. Midlertidige resultater for undersøgelsen af 5-dages subkutan dosering viser lignende reaktioner for hæmatologisk forbedring og øget uafhængighed af transfusioner af røde blodlegemer i forhold til, hvad der blev set med det FDA-godkendte 7-dages behandlingsskema. Azacytidin tilhører en klasse lægemidler kaldet DNA hypomethylerende stoffer. Azacytidin reducerer methylation af DNA (dvs. tilsættelse af en kemisk methylgruppe til et DNA-molekyle). DNA-methylation medfører deaktivering af bestemte gener, som bidrager til udviklingen af kræft (f.eks. de såkaldte  umorsuppressorgener). Azacytidin resulterer, ved at reducere DNA-methylation, i genaktivering af tumorsuppressorgenerne i MDS og undertrykker derved MDS.

Lenalidomide
Revlimid® (lenalidomid)
. Lenalidomid er godkendt i USA til behandling af Lav- eller Intermediær-1 risiko MDS patienter med anæmi, især dem med 5q-, som er transfusionsafhængige. Lenalidomid tages oralt og kan fås som kapsler. Tegningen til højre fra Wikipedia viser den kemiske struktur af linalidomid.
Resultaterne af en afgørende undersøgelse af MDS patienter med symptomatisk anæmi og sletning af kromosom 5q, som blev behandlet med lenalidomid, viste, at 67 procent af de patienter, der indledningsvist var afhængige af transfusion af røde blodlegemer, blev transfusions-uafhængige, og for endnu 9 procent blev deres transfusionsafhængighed reduceret med mindst 50 procent. Der blev desuden opnået et komplet cytogenisk respons (dvs. der blev ikke længere detekteret kromosomfejl) i 45 procent of patienterne. I denne undersøgelse var reaktionen på lenalidomid hurtig med en gennemsnitlig responstid på 4,6 uger og varig. De fleste af patienterne modtog kontinuerlig daglig dosering med 10 mg lenalidomid.
De fleste af de patienter, der deltog i undersøgelsen, oplevede neutropeni og trombocytopeni. Nogle patienter havde bivirkninger som fx. udslæt, kløe, træthed, diaré og kvalme. Da lenalidomid er et analog (kemisk dobbeltgænger) af thalidomid, er der i forbindelse med brug en lille risiko for fosterskader. På grund af denne risiko har producenten af lenalidomid, Celgene, etableret et begrænset distributionsprogram ved navnet RevAssistSM. Kun patienter, som tilmelder sig og opfylder alle betingelserne i programmet, vil kunne modtage lægemidlet. I en undersøgelse af MDS patienter uden kromosom 5q-, viste behandling med lenalidomid reduceret afhængighed af transfusion af røde blodlegemer i 43 procent af patienterne og eliminering af behovet for transfusion i 26 procent af patienterne. Størstedelen af patienterne havde en tung  transfusionsbyrde (to eller flere enheder af røde blodlegemer pr. måned). Disse resultater tyder på, at lenalidomid kan være en alternativ terapeutisk strategi til patienter med MDS, som ikke er modtagelige over for behandling med vækstfaktorer for røde blodlegemer. Denne hypotese undersøges i en igangværende undersøgelse.
Lenalidomid virker ved at stimulere immunsystemet og er kategoriseret som et immunmodulerende stof. Andre funktioner af lenalidomid—hæmmer væksten af nye blodkar og stimulerer celledød—kan dog bidrage til stoffets effekt. 

decitabin
Dacogen® (decitabin)
. Decitabin er godkendt i USA til brug ved behandling af alle MDS-undertyper for IPSS-grupperne Intermediær-1, Intermediær-2 og Høj risiko. I Europa har decitabin status som “orphan drug” (se under vidaza højre oppe på siden). Det indgives som fortløbende intravenøs injektion. Positive resultater fra en større fase III klinisk undersøgelse, som sammenlignede decitabin med understøttende behandling hos MDS patienter, viste, at af 170 patienter med intermediær til høj risiko MDS, som deltog i undersøgelsen, havde patienter, som modtog decitabin, en betydelig højere samlet responsrate med responser, der varede i omkring 10 måneder; 17 procent respons for patienter behandlet med decitabin vs. 0 procent for patienter, der modtog standard behandling. De patienter, der reagerede på decitabin blev eller forblev transfusions-uafhængige. Desuden havde patienter, som reagerede (fuldstændigt eller delvist) på decitabin længere tid til udviklingen af AML og længere overlevelse ved sammenligning med patienter, der kun modtog understøttende behandling. Mere belejlige doseringsformer for decitabin undersøges i MDS patienter med IPSS-scoringerne Intermediær-1, Intermediær-2 og Høj. Resultater for en randomiseret undersøgelse af 95 patienter, som undersøgte tre forskellige doseringsskemaer for decitabin, fandt, at patienter, som modtog 20 milligram pr. kvadratmeter i én time dagligt i fem dage og gentaget hver fjerde uge, havde betydeligt flere fuldstændige reaktioner (39 procent) i forhold til de to andre doseringsplaner (21 procent–24 procent). En anden undersøgelse af 99 patienter fandt, at den samme doseringsform var klinisk effektiv og sikker.
Decitabin (også kaldet 5-deoxyazacytadin) er et DNA-hypomethylerende stof lige som  azacytidin, og det virker lige som azacytidin. Decitabin reducerer med andre ord DNAmethylation og genopretter normal funktion af tumorsuppressorgenerne i MDS. Tegningen til venstre fra Wikipedia viser den kemiske struktur af decitabin. Denne struktur har flere ligheder med strukturen af azacytidin.
Comments