Nyheder‎ > ‎Forskningsnyheder‎ > ‎

Nye lægemidler på vej til behandling af lav risiko MDS

indsendt 30. jan. 2018 05.25 af Niels Jensen   [ opdateret 30. jan. 2018 13.30 ]
I Danmark modtager mange lav risiko MDS patienter livskvalitetsforbedrende behandling med Aranesp eller et andet ESA lægemiddel. Hos nogen patienter stopper disse lægemidler pludselig med at virke, og disse patienter vil ofte udvikle et behov for blodtransfusioner. Blodtransfusioner føre til ophobning af jern i kroppen, og derfor er man i Skandinavien lidt mere tilbageholdende med at bruge blodtransfusioner til lav risiko MDS patienter end i vore sydlige nabolande. I nogen situationer, så er det imidlertid den eneste mulighed for at forbedre livskvaliteten, og specielt dæmpe følelsen af ekstrem træthed. Et stort antal blodtransfusioner ændre også MDS patientens antistof profil, og gør det over tid vanskelige at fine egnet blod til patienten og øger også risikoen i forbindelse med en eventuel allogen stamcelle transplantation.

Kemisk struktur af rigosertib molekylet
Heldigvis er der nye lægemidler på vej til denne gruppe af lav risiko MDS patienter. I november berettede HematologyTimes om to sådanne lægemidler: rigosertib og imetalstat. 

Rigosertib

HematologyTimes hæfter sig ved, at rigosertib forbedre overlevelsen hos de novo MDS patienter sammelignet med terapi relateret MDS i et fase 1/2 forsøg, som kun omfattede 22 patienter. Figuren herover viser den kemiske struktur af rigosertib, som har en molekyle vægt på omkring 450. De seneste resultater med behandling af lav risiko MDS patienter med rigosertib blev præsenteret ved den store congress for hæmatologer fra hele verden, som hvert år i december afholdes i USA: ASH.  Præsentationen ved ASH var baseret på et fase 2 forsøg, som omfattede 82 patienter. I en pressemeddelelse skriver firmaet Onconova Therapeutics, som er udvikleren af rigosertib bl.a. følgende:

Konklusionen er, oral rigosertib resulterede i høj reduktion af behovet for transfusion og i transfusions uafhængighed. Patienter behandlet med rigosertib over 2 ud af 3 uger med en dosis på 560 mg to gange daglig (1120 mg over 24 timer) opnåede en imponerende transfusions uafhængighed på 44% (15/34). Baseret på hvor hurtigt transfusions uafhængighed blev opnået, og de observerede urin bivirkninger, er risiko-fordels forholdet gunstigt for oral rigosertib doseret i 2 ud af 3 uger. Oral rigosertib ved en samlet daglig dosis på 1120 mg over af 24 timer givet i 2 ud af 3 uger til høj risiko MDS patienter i kombination med azacitidin er nu genstand for yderligere undersøgelser med henblik på at optimere dosis og afbøde urin bivirkninger.

Forsøgets ledende læge Dr. Azra Raza, udtalte til HematologyTimes:

”Dette forsøgssamarbejde startede på vores klinik i Colombia og har strakt sig over flere års behandling og opfølgning af transfusion afhængige lav risiko MDS patienter behandlet med oral rigosertib. Den meget høje effekt er bemærkelsesværdig, og ligeledes de holdbare fordele for patienter, der lever med behovet for hyppige blodtransfusioner. Da disse patienter har få FDA godkendte terapeutiske muligheder, er vi begejstrede for at udvide disse forsøg til afgørende undersøgelser. Tolerabiliteten og bekvemmeligheden ved indtagelse af oral rigosertib vil være vigtige faktorer for succes fremover.”

Funktion af RAS-RAF blokering af rigosertib
Rigosertib er en såkaldt RAS-hæmmer, som blokerer en forbindelse til RAS-genet. Aktivering af dette gen via punktmutationer forekommer i 20% -30% af alle kræftformer i mennesker. I en artikel i Cell med OpenArchive adgang og titlen "
A Small Molecule RAS-Mimetic Disrupts RAS Association with Effector Proteins to Block Signalingbeskriver en gruppe forskere fra bl.a. Icahn School of Medicine at Mount Sinai i New York hvordan rigosertib, som kemisk er en styrylbenzyl sulfon, virker RAS-efterlignende og interagerer med RBDS af RAF-kinaser, hvilket resulterer i deres manglende evne til at binde til RAS, og forstyrrelse af RAF-aktivering og inhibering af RAS-RAF-MEK stien. Figuren til venstre stammer fra artiklen, og illustrerer hvorledes rigosertib afbryder forbindelsen mellem RAS og RAF, og derved bryder vejen til MEK.
Når jeg læser hele pressemeddelelsen fra Onconova, så forekommer bivirkningerne af rigosertib mig dog at være lidt skræmmende - men jeg har heller ikke prøvet andet en Aranesp.

Imetelstat

Imetelstat er en telomerase hæmmer. Det er også et potentielt lægemiddel til behandling af transfusions afhængig anæmi i lav og intermediær-1 risiko MDS patienter. FDA har givet stoffet såkaldt "fast track"-status, hvilket betyder at lægemidlet dækker et medicinsk behov, som ikke dækkes af andre lægemidler. Imetelstat er udvikles af firmaet Geron på vegne af Janssen. HematologyTimes rapporterer resultater fra fase 2 grenen af IMerge forsøget. I fase 2 forsøget blev indskrevet 32 patienter, men i en undergruppe på 13 patineter af disse observerede man i midten af 2017, at deres transfusions uafhængighed kom hurtigere og var mere holdbar end i den samlede gruppe. "Fast track"-status betyder, at FDA løbende behandler ansøgningen om godkendelse, og ikke først når alt er på plads. Det burde betyde, at vi som patienter hurtigere kan blive behandlet med stoffet.
Google+ Twitter Facebook Gmail PrintFriendly