Nyheder‎ > ‎Forskningsnyheder‎ > ‎

Tværgående forskning sætter kliniske forsøg hurtigere igang

indsendt 28. jan. 2018 09.42 af Niels Jensen   [ opdateret 28. jan. 2018 11.56 ]
I et samarbejde mellem forskere ved DanStem - Novo Nordisk Foundation Center for Stem Cell Biology på Københavns Universitet - og klinikere ved Klinik for Blodsygdomme i FinsencentretRigshospitalet er på grundlag af en bevilling fra Novo Nordisk Fonden startet et program for translational hematology med det formål at forbedre behandlingen af MDS og leukæmi patienter. Forsøg ved Finsencentret har vist, at dysplasi - forkert formede celler - ofte leder til forskellige resultater når de samme blod- og/eller knoglemarvsprøver gives til forskellige patologer - læger, der har speciale i at identificere anatomiske sygdomsforandring. Der er således behov for bedre videnskab til at understøtte diagnose af blodsygdomme generelt, og særligt MDS og leulæmi.

Translationel hæmatologi er et tværfagligt samarbejde indenfor de biomedicinske område mellem biokemiske laboratorier, som DanStem, kliniske afdelinger, som Klinik for Blodsygdomme, og hele fælleskabet indenfor hæmatologien. Man forsøger at kombinere discipliner, ressourcer, ekspertise og teknikker for at fremme forbedringer indenfor forebyggelse, diagnose og behandling. Målet er at samle aktiviteter for at forbedre hele processen med udvikling af behandling og nye lægemidler gennem bl.a. bedre forståelse.

Den følgende historie stammer fra et andet medicinsk område, nemlig muskelsvind eller ALS. Den viser imidlertid hvordan samarbejde mellem grundforskere og klinikere kan lede hurtigere fra den biokemiske grundforskning til kliniske fase 2 forsøg med ALS patienter. Historien er skrevet af Bridget M. Kuehn i JAMA Medical News & Perspective den 24. januar 2018 med titlen "Simple modeller og isspands udfordringen giver fremskridt indenfor ALS behandling" ("Simple Models and Ice Bucket Challange Fuel Progress in ALS Treatment").

I JAMA skriver Bridget M. Kuehn:

Nyheder & Analyse

Simple modeller og Isspands Udfordring giver Fremskridt i ALS Behandling

Sent i 2017 år, begyndte et klinisk fase 2 studie at indskrive patienter med amyotrofiske lateral sklerose (ALS eller muskelsvind) for at se, om et 50 år gammelt skizofreni lægemiddel kunne bremse patienternes symptomer og forsinke deres progression. Dette lovende lægemiddel  præparat har haft en usædvanlig vej fra undersøgelser i en lille orm til tidlige kliniske forsøg takket være et usædvanligt samarbejde og en spand koldt vand.

Det startede med at neuroforskerne Alex Parker, ph.d., og Pierre Drapeau, ph.d., i deres laboratorier ved University of Montreal Hospital Research Center, først identificerede og derefter bekræftede det terapeutiske potentiale af det antipsykotiske pimozid i 2 modelorganismer: en lille orm kaldet caenorhabditis elegans og zebrafisk. For fem år siden talte de ved en konference om deres resultater med Lawrence Korngut, MD, direktør for Calgary ALS og Motor Neuron Disease Clinic og forsker ved Hotchkiss Brain Institute.

Udviklingen fik et godt løft fra en viral fundraising kampagne på de sociale medier: Ice Bucket Challenge. I løbet af 8 uger i 2014, overhældte millioner af mennesker sig med iskolde spande vand og donerede 115 mio $ til ALS organisationer. Pengene tillod ALS Canada og Brain Canada for at finansiere fase 2 forsøget med pimozid. Det amerikanske forsvarsministerium, private donorer, ALS organisationer, og universiteter har finansieret tidligere faser af arbejdet.

Tilbage til grundforskningen

Da Parker startede sit laboratorium omkring 2008, begyndte han at udvikle nye modeller af ALS i C eleganse orme, der kan udtrykke mutante versioner af menneskelige gener som det TAR DNA-bindende protein (TARDBP; koder for proteinet TAR DNA-bindende protein-43 eller TDP-43) og indsmeltet sarkom (FUS) i deres motoriske neuroner. På det tidspunkt var mutationer i disse gener blevet forbundet med til ALS. At forbindelsen mellem motorneuroner og musklerne i disse dyr hurtigt blev forværret antyder, at dysfunktion af den neuromuskulære forbindelse kan også spille en rolle i sygdommen sammen med motor neuroners død.

”Vi blev ved med at lave forskellige modeller og hver gang var det i den neuromuskulære forbindelse [hvor] noget gik galt meget tidligt,” forklarer Parker. Den neuromuskulære forbindelse vedblev af være en del af udviklingen over mange arter, så det er sandsynligt de skadelige virkninger af generne i orme også ses i mennesker, siger han. Parker og hans kolleger brugte ormene til at skabe et høj-volumen lægemiddel screeningsanalyse system, der tillod dem at screene hundredvis af lægemidler og samtidig at se, om de påvirkede ormenes symptomer.

Forskerne kunne se indflydelsen af de ALS-associerede gener i millimeter lange orme ved at placere ormene i vand. Raske orme snor sig kraftigt i vand, men inden for i 5 timers at have fået ALS-forbundne genetiske modifikationer flytter ormene næsten ikke. Dette er en usædvanlig fremgangsmåde, da de fleste højvolumen lægemiddel screeninger måler en forbindelses virkning på et terapeutisk mål snarere end symptomer, forklarede Parker.

Med støtte fra det amerikanske Department of Defence, screenede Parker og hans kolleger 3850 eksisterende lægemidler og fandt, at 24 af genopretter aktiviteten af TARDBP mutante orme. De mest lovende kandidater var antipsykotiske lægemidler.

De brugte molekylære teknikker for at bekræfte, at lægemidlerne bremsede neuromuskulære forbindelsers forringelse i ormene. Dernæst testede Drapeau lægemidlerne på zebrafisk modeller af ALS, som blev paralyserede efter injection ALS-relaterede menneskelige mutanter af SOD-1 (superoxide dismutase 1, opløselig) og FUS. Af alle de undersøgte stoffer, stod pimozid ud som det mest effektive ved den laveste dosis, siger Parker. "Pimozid virker særligt godt med at forebygge lammelser i fisk ved at bevare den neuromuskulære forbindelse,” sagde Drapeau i en erklæring. Resultaterne blev derefter bekræftet i et SOD-1 mutant musemodel af ALS.

Resultaterne er særligt spændende, fordi flere laboratorier har identificeret antipsykotika som beskyttende i ALS, siger Daniela Zărnescu, ph.d., professor i molekylær og cellebiologi ved University of Arizona i Tucson. Eksempelvis lavede Zărnescu og hendes kolleger en lægemiddel screening af omkring 1200 amerikanske Food and Drug Administration (FDA) godkendte lægemidler og identificerede et diabetes lægemiddel, pioglitazon som nervebeskyttende i nogle frugtflue modeller af ALS. De identificerede også antipsykotika som gavnlige.

”Det faktum, at du kommer frem til lignende kategorier af lægemidler i flere modeller er meget betydningsfuldt, det fortæller du rammer de samme veje”, sagde  hun. ”Det giver selvtillid.”

På et begrænset budget

Samtalerne mellem Parker, Drapeau og Korngut på konferencen var tilfældige. Den grundlæggende videnskab gav mening for Korngut, som studerede de neuromuskulære forbindelser hos patienter med ALS. Skizofreni og ALS forekommer sammen i familier med en usædvanlig høj frekvens. Ved skizofreni arbejder pimozid primært ved at blokere dopamin D2-receptorer, men i ALS dyremodeller synes pimozids neuromuskulære forbindelsesbevarende fordele forbundet med dets antagonisme af calciumkanaler.

Med 80.000 $ finansiering fra hans universitet og en familie i Calgary, gennemførte Korngut et randomiseret og kontrolleret pilot forsøg med pimozid versus placebo i 25 patienter med ALS. Forsøget afslørede at den optimale dosis for patienter med ALS var meget lavere end for patienter med skizofreni. Ved højere doser, oplevede patienterne bivirkninger som rastløshed og en tilhørende behov for at bevæge sig hele tiden. ”Ved de lavere doser, 2 til 4 milligram per dag, det var pimozid meget bedre tolereret af patienterne,” siger Korngut. Zărnescu siger, at resultaterne viser, at det er muligt hurtigt at omsætte resultater fra hvirvelløse modeller til kliniske forsøg.

Pilotforsøget antydede potentielle lægemiddel fordele. Når Korngut målte patienters reaktioner på gentagne nerve stimulation i tommelfingeren (en af de første områder som påvirkes af ALS) ved starten og afslutningen af pilotforsøget, var der i placebogruppen forværrede respons i løbet af forsøget, mens tallene i den behandlede gruppe ikke viste dette. Dette tyder, ifølge Parker på, at de neuromuskulære forbindelsesfunktioner i tommelfingeren kan være stabiliseret. Korngut advarede om, at det ikke er klart, om denne forskel skyldes lægemidlet eller hurtigere funktionelle tilbagegang blandt placebogruppen. Den eneste måde at vide dette med sikkerhed, er at gennemføre et større forsøg, siger han.

Merit Cudkowicz, MD, MSc, direktør for ALS Klinik på Massachusetts General Hospital i Boston, kaldte det prækliniske arbejde godt, men advarede mod at udtrække kliniske konklusioner fra pilotforsøget. ”Det kliniske [pilot] forsøg var lille, underdimensioneret, og jeg tror ikke, vi kan konkludere noget om effekten ud fra det,” sagde hun. ”De var i stand til at vise tolerabilitet ved de lavere doseringer - ikke ved højere [doser] - så nærliggende at foretage en opfølgende undersøgelse for at se på virkningerne på sygdom biologisk og klinisk.”

Fase 2 forsøget vil omfatte 100 patienter og behandle dem med lav dosis pimozid eller placebo i 6 måneder. I løbet af denne periode, vil Korngut og hans kolleger overvåge patienterne for potentielle bivirkninger samt kliniske fordele. De $ 489 000 fra Ice Bucket Challenge til fase 2 forsøget er afgørende, siger Korngut. Pimozid koster 9 cent for en pille så der er lille økonomisk incitament for et medicinalfirma til at finansiere et klinisk forsøg for ALS, forklarede han. ”Med et stof som dette, er det svært at lave større forsøg, fordi det er et generisk lægemiddel, og så er vi afhængige af grundlæggende velgørenhed, patientorganisationer eller regeringer til at finansiere det,” siger han. ”The Ice Bucket Challenge har virkelig givet nogle helt nye muligheder.” Selvom forsøgsresultaterne stadig først kommer om mange måneder, bliver Korngut og Parker oversvømmet med henvendelser fra patienter med ALS og deres klinikere. Korngut advarer om, at vi endnu ikke ved, om der er en fordel ved at bruge pimozid hos patienter med ALS, men vi ved, der er risici. ”Det er en interessant ny tilgang, og vi er meget forsigtigt optimistiske,” siger han. ”Men på dette tidspunkt har vi ikke bevis på, at der er en effekt hos mennesker med ALS, så bundlinjen er ikke at ordinere midlet, før vi får mere information.”

Udnyttelse af Model Systemer

Parker og hans kolleger screener nu nye forbindelser, der kan tilbyde den samme symptomatiske effekt som pimozid i enkle dyremodeller, uden negative virkninger på dopamin-systemet. Bruijn sagde, at mange lægemidler sandsynligvis vil være nødvendige for at behandle ALS, så forskningssamarbejde og finansiering af nye tilgange er afgørende.

Klinikere er til tider tilbageholdende med at gå videre med resultaterne fra screening af lægemidler og andre studier i enkle modelsystemer drager tvivl om et translationelt løfte, men disse resultater viser de potentielle fordele ved at gøre det, siger Zărnescu. ”Dette er en meget mere omkostningseffektiv og let tilgængelige metode, og du kan få en fornemmelse for, hvad potentialet for et lægemiddel ville være i flere typer af ALS,” sagde hun. ”Der er en masse information i de simple modeller, som ikke er udnyttet i deres maksimale udstrækning.” Ud over pimozid, er der andre forbindelser, der er i de tidlige stadier i lægemiddel rørledningen, sagde Bruijn.

”Dette er en utrolig positiv tid for ALS forskning,” sagde hun. ”Der er sådan en energi i fællesskabet og så mange videnskabelige fremskridt, at jeg har et stort håb om, at vi vil finde bedre behandlinger og flere behandlinger i de kommende år.” FDA godkendte edaravon i maj 2017. Det var det første lægemiddel, der er godkendt specielt til ALS i 22 år, i følge ALS Association. Den eneste anden FDA-godkendte ALS behandling, riluzol, blev godkendt i 1995.

”Behandlinger er langsomt på vej frem,” siger Korngut. ”Det går stadigt langsomt, men det går hurtigere end det tilligere gjorde. Alt dette tilsammen skaber et stort håb for vores patienter”.

Med Program for Translational Hematology håber DanStem og Klinik for Blodsygdomme at kunne skabe lignende resultater for MDS og leukæmi patienter i de kommende år. Jeg krydser fingre for, at det bliver nogle gode år!
Google+ Twitter Facebook Gmail PrintFriendly
Comments