Patienthåndbog

Store fremskridt i behandlingen af MDS

Behandling af Myelodysplastiske Syndromer (MDS) har udviklet sig fra understøttende behandling af symptomer til tre FDA-godkendte (FDA = Federal Drug Administration, som er den amerikanske ækvivalent til Lægemiddelstyrlesen i Danmark) behandlingsmetoder siden 2007. Desuden er der opnået store fremskridt med hensyn til forståelse af de biologiske mekanismer, der fører til udviklingen af MDS. Samtidig er der sket fremgang med at identificere karakteristika for de patienter, der forventes at kunne få nytte af en bestemt behandling. På trods af disse fremskridt findes der stadigvæk ikke behandlingsmetoder, der kan helbrede alle patienter eller blot sikre alle et langt og normalt liv. Men flere og flere eksperimentelle behandlingsmetoder undersøges i mere end 350 igangværende kliniske undersøgelser verden over på www.clinicaltrials.gov , som totals set har over 1750 undersøgelser relateret til MDS registreret.

Når en behandlingsmulighed skal vælges, er det nødvendigt at vurdere fordele og risici på individuel basis. Bivirkninger i forbindelse med visse behandlingsmetoder kan være utålelige for nogle patienter, eller bivirkningerne kan have en negativ indvirkning på andre patienters livskvalitet. Uanset hvilken behandlingsstrategi, der vælges i sidste ende, skal den mest af alt afspejle patientens præferencer og opfattelse af livskvalitet. Sygdommens belastninger omfatter for MDS patienter ofte behovet for hyppige blodprøver, transfusioner af røde blodlegemer eller blodplader, lægebesøg og behandlinger, samt nogle gange invaliderende træthed, der kan føre til depression. I dag anerkendes den enorme indvirkning, som MDS har på dem, der lever med sygdommen. Foruden en overvældende række fysiske og medicinske problemer — alder, samtidigt forekommende andre sygdoms tilstande (komorbiditet), træthed, åndenød, infektion, blødning og behandlingskomplikationer — er der følelsesmæssige, psykologiske, økonomiske og sociale problemer. Anerkendelsen af sygdommens belastninger har ikke blot ført til bedre kommunikation melem læger, sygeplejersker, pårørende og patienterne, men også til forbedrede plejestandarder for patienter, som lever med MDS.

Denne elektroniske MDS patienthåndbog er baseret på "Understanding Myelodysplastic Syndromes: A Patient Handbook" udgivet af The MDS Foundation, Inc. Den danske tekst er gennemlæst og tilrettet af Overlæge Klas Raaschou-Jensen, tidligere Roskilde Sygehus, nu Odense Universitetshospital. Oversættelsen og konverteringen til elektronisk format er sponsoreret af Novartis. Efterfølgende har MDS DK Patientstøttegruppen indsat yderligere illustrationer fra Wikimedia Commons og tilføjet tekst, som kort fortæller hvad billederne viser.

Billedet er sammensat af scanning elektron mikroskop billeder af de 3 typer blodceller. Længst til venstre ses et rødt blodlegeme (som har en donut-lignende form, når det ikke passerer gennem de snævreste blodåre), i midten en blodplade, og længst til højre et hvidt blodlegeme (som ligner en romkugle med kokos). Billedet er fra da.wikipedia.org, og lavet ved at sammensætte billeder af de fotskellige typer af celler fra et større billede, som eksempelvis det der vises længere nede på denne side.

Hvad er MDS?

Myelodysplastiske syndromer (MDS) er en gruppe forskellige blodsygdomme, der opstår i knoglemarven, hvor blodets celler dannes. Hos patienter med MDS producerer knoglemarven ikke et tilstrækkeligt antal sunde blodceller. Derfor kaldes MDS også lidt uheldigt for “knoglemarvssvigt”. Et godt danske navn for denne gruppe blodsygdomme eksisterer endnu ikke. En anden dårlig dansk betegnelse er "præliminær leukæmi", idet sygdommen hos nogle MDS patienter kan udvikle sig til leukæmi.

MDS rammer primært ældre mennesker. De fleste patienter er ved diagnose mere end 65 år gamle, men MDS kan også ramme yngre mennesker. For at hjælpe dig med bedre med at forstå din MDS, er det en god idé først at lære lidt om knoglemarven og blodet.

Knoglemarven er som en fabrik, der fremstiller tre forskellige slags blodceller: røde blodlegemer, hvide blodlegemer og blodplader. Sund knoglemarv producerer umodne blodceller—kaldet stamceller, der normalt udvikler sig til modne velfungerende røde blodlegemer, hvide blodlegemer og blodplader. Ved MDS modnes disse stamceller ikke altid, og de umodne celler kan derfor ophobes i knoglemarven. En anden mulighed er, at de har en kortere levetid, hvilket resulterer i færre normale, modne blodceller ude i blodkredsløbet.

Et lavt blodcelletal, som kaldes cytopeni, er et kendetegn for MDS og er årsagen til nogle af de symptomer, som MDS patienter oplever — hyppigere infektioner, anæmi(blodmangel), spontan blødning og tendens til blå mærker.

De primære former for cytopeni er:

  • Anæmi (lavt antal røde blodlegemer)
  • Neutropeni (lavt antal af en undertype af de hvide blodlegemer)
  • Trombocytopeni (lavt blodpladetal)

Foruden et reduceret blodcelletal er det muligt, at de modne blodceller, der cirkulerer i blodet, ikke virker optimalt på grund af dysplasi. Den formelle definition af dysplasi er en celle med unormal facon og et abnormt udseende. ’Myelo’ stammer fra græsk og betyder marv. Myelodysplasi henviser altså til den unormale facon og det abnorme udseende af modne blodceller. Ordet ’syndromer’ kommer fra græsk betyder et sæt symptomer, der forekommer samtidig. Knoglemarvens manglende evne til at producere modne, sunde celler er en udvikling, som foregår langsomt og ofte uden at man som patient bemærker det. MDS er ikke nødvendigvis en dødelig sygdom. Nogle patienter klarer dog ikke sygdommens umiddelbare følgevirkninger: Det reducerede blodcelletal og/eller reducerede blodpladetal kan være ledsaget af kroppens manglende evne til at bekæmpe infektioner og regulere blødning. Hos omkring en tredjedel af de patienter, som får stillet diagnosen MDS, udvikler sygdommen sig fra knoglemarvssvigt til akut myeloid leukæmi (AML).

De røde blodlegemer

Knoglemarven producerer normalt modne røde blodlegemer, der transporterer ilt fra lungerne rundt i kroppen. Disse sunde røde blodlegemer indeholder et protein, hæmoglobin. Procenten af røde blodlegemer i den samlede blodvolumen kaldes for hæmatokrit. Hæmatokritværdien hos sunde kvinder er 36–46 procent, og i sunde mænd 40–52 procent. I Danmark bruger vi oftest mængden af hæmoglobin (hgb) som mål for blodprocenten. Sunde kvinder har en hgb mellem 7–10 mmol/l og sunde mænd mellem 8–11 mmol/l.

Når andelen af røde blodlegemer falder under det normale værdiområde som ved f.eks. MDS, er der ikke et tilstrækkeligt antal sunde, modne røde blodlegemer til effektivt at forsyne alt væv i kroppen med ilt. Denne tilstand med et nedsat antal røde blodlegemer, en lav hæmoglobin og en lav iltmængde, kaldes for anæmi. Tilstanden kan være relativ mild (hæmatokrit på 30–35 procent), moderat (hæmatokrit 25–30 procent) eller slem (hæmatokrit mindre end 25 procent). Anæmi kan også skyldes ineffektiv transport af ilt med dysplastiske (unormale og abnormt udseende) røde blodlegemer.

De hvide blodlegemer

Knoglemarven producerer foruden røde blodlegemer også hvide blodlegemer. Disse er nøglecellerne i kroppens immunsystem, som forhindrer og bekæmper infektioner. Knoglemarven producerer normalt mellem 4.000 og 10.000 hvide blodlegemer per mikroliter blod. Der findes flere forskellige typer hvide blodlegemer, blandt andet neutrofile granulocytter, som hovedsagligt bekæmper bakterielle infektioner, og lymfocytter, som hovedsagligt bekæmper virusinfektioner. Nogle MDS patienter udvikler et lavt antal hvide blodlegemer (neutropeni).

Billedet her er et scanning elektron mikroskop billede af normalt cirkulerende menneske blod. Man kan se røde blodlegemer (med en donut-lignende form), flere hvide blodlegemer (ligner romkugler med kokos), herunder lymfocytter, en monocyt, en neutrofil, og mange små skiveformede blodplader. Billedet er fra en.wikipedia.org.

Nogle MDS patienter med neutropeni har ikke et tilstrækkeligt antal neutrofile granulocytter. Neutropeni øger risikoen for at få bakterielle infektioner som f.eks. lungebetændelse og urinvejsinfektioner. MDS patienter, som ikke har udviklet neutropeni, kan stadigvæk lide af tilbagevendende infektioner. Dette kan skyldes kvaliteten af cellerne fremfor antallet af celler (kvantiteten). Selvom antallet af hvide blodlegemer er normalt, fungerer en MDS patients hvide blodlegemer ikke lige så godt som blodlegemerne i en person, der ikke har MDS.

Blodplader, som klumper sammen efter udstrygning. Billledet lavet af May Grunwald-Giemsa med et lys mikroskop 100x. Kilde: Wikimedia Commons.

Blodpladerne

Knoglemarven producerer også blodplader, som er afgørende for størkningen af blodet og dannelsen af størknet blod (koagel) for at standse blødning. En sund knoglemarv fremstiller normalt mellem 150.000 og 450.000 blodplader per mikroliter blod. Mange patienter med MDS har dog et lavt blodpladetal (trombocytopeni). Patienter med trombocytopeni kan have tendens til blå mærker, eller det kan tage længere tid for små sår at holde op med at bløde. Slem trombocytopeni, som er ualmindelig, er defineret som et blodpladetal på under 20.000, og er forbundet med mere alvorlige blødningsproblemer.

Yderligere information om knoglemarven

Du kan læse en mere videnskabelig beskrivelse af knoglemarvens funktion og de forskellige celler, som den producerer, på Netdoktor (artiklen på Netdoktor er skrevet i tilknytning til Netdoktors omtale af sygdommen Myelomatose).

Om de forskellige typer blodceller (røde, hvide og plader) kan man bl.a. læse på Wikipedia, som er kendetegnet ved mange krydsreferencer til beskrivelser af de forskellige celletyper. Via disse krydsreferencer kommer man hurtigt til emneområder som kliniske undersøgelser og patologi. Bemærk, at artiklerne på Netdoktor er oftest skrevet af danske læger, mens artiklerne på Wikipedia generelt er skrevet af frivillige - dog oftest med en medicinsk baggrund.

Det skal også bemærkes, at forskere har observeret, at de røde blodlegemer er ekstremt elastiske. Når de passerer gennem de mindste blodåre, så kan forholdet mellem længde og bredde komme over 10 - helt som når man hiver i en elastik.

Bemærk: Dette sidste afsnit om yderligere information er tilføjet alene i web-udgaven af MDS-DK Patientstøttegruppen.

Årsagen til MDS

Den nøjagtige årsag til at en person får MDS kendes ikke. Dog ser det ud til, at enkelte personer er født med en tendens til at udvikle MDS. Denne tendens er at betragte som en kontakt, der aktiveres af en ekstern (udefrakommende) faktor. Hvis en sådan ekstern faktor ikke kan identificeres, kaldes sygdommen “primær MDS” ("de novo MDS"). Ellers kaldes sygdommen for "terapirelateret MDS" ("therapy-related MDS").

Behandling af kræftsygdom med stråling og kemoterapi (cellegift) er blandt de eksterne faktorer, der kan være medvirkende til udviklingen af MDS. Patienter, der behandles med kemoterapi eller modtager strålebehandling for potentiel helbredelig kræft, som f.eks. bryst- eller testikelkræft, Hodgkins sygdom og non-Hodkgin lymfom (lymfekræft) er i fare for at udvikle MDS i op til 10 år efter behandlingen. MDS, som indtræffer efter behandling af kræft med kemoterapi eller stråling, kaldes for “sekundær MDS” og er normalt forbundet med flere kromosomfejl i cellerne i knoglemarven. Denne type MDS udvikler sig ofte hurtigt til AML (akut myeloid leukæmi).

Lang tids udsættelse for bestemte miljømæssige eller industrielle kemikalier, som fx benzen, kan også aktivere MDS. Selvom brug af benzen er stærkt reguleret, står det ikke klart, hvilke andre kemikalier, der på forhånd disponerer personer til at få MDS, selvom visse erhverv er blevet mærket “med risiko” for at udvikle MDS eller AML (fx malere, minearbejdere, balsamister). Der kendes ingen madvarer eller landbrugsprodukter, som forårsager MDS. Selvom daglig indtagelse af spiritus kan reducere antallet af røde blodlegemer og blodplader, forårsager spiritus ikke MDS. Der er ikke tilstrækkelige data tilgængelige til at fastslå, hvorvidt rygning øger risikoen for at udvikle MDS. Det vides dog, at risikoen for at udvikle AML er 1,6 gange større for rygere end ikke-rygere.

Patienter og deres familier er ofte bange for, at MDS er smittefarlig. Der findes imidlertid ikke bevis på, at MDS er forårsaget af en virus. MDS kan derfor ikke overføres til andre mennesker eller ens børn.

MDS kan i sjældne tilfælde være arvelig. Dette er dog yderst sjældent, men man er siden dette dokument blev skrevet erkendt, at 1-2% af de-novo MDS kan skyldes arvelige anlæg. Desværre ved man ikke endnu hvilke.

Symptomerne på MDS

Hvad er det for symptomer, som får en patient til at søge læge? For patienter, som muligvis har MDS kan det være træthed, åndenød (anæmi), usædvanlig bleghed på grund af anæmi, får nemt blå mærker eller blødninger, små røde pletter lige under huden forårsaget af blødninger, eller hyppige infektioner. I de tidligste faser af MDS oplever de fleste patienter oftest ingen af disse symptomer overhovedet. En blodprøve kan så hjælpe med at afklare situationen.

En rutinemæssig blodprøve kan vise et reduceret antal røde blodlegemer eller lav hæmatokrit, ofte ledsaget af et reduceret antal hvide blodlegemer og/eller et reduceret blodpladetal. Det sker til tider, at antallet af hvide blodlegemer og blodplader er lavt, mens mængden af hæmatokrit (andelen af røde blodlegemer i blodbanen) forbliver normal. Nogle patienter, specielt dem med et antal hvide bloglegemer, der er langt under det normale, oplever tydelige symptomer. De kliniske symptomer på MDS, som beskrives nedenfor, afhænger af hvilken blodcelletype, der er tale om - røde, hvide eller plader.

Digital Holographic Microscopy of red blood cells
Billedet af de røde blodceller til venstre er et Digital Holographic Microscopy (DHM) billede af røde blodlegemer taget af Egelberg, som har delt billedet på Wikimedia Commons.

Lavt antal røde blodlegemer (anæmi)

Et stort antal af MDS patienter har anæmi, når de får diagnosen. Anæmi er kendetegnet af vedvarende lav hæmatokrit (en måling af andelen af røde blodlegemer i blodbanen) eller vedvarende lave niveauer af hæmoglobin (blodprotein, der fører ilt til kroppens væv). Patienter med anæmi lider normalt af træthed og beskriver, at de er trætte det meste af tiden og ikke har nogen energi. Hvor kraftig anæmien er, kan variere. Patienter med mild anæmi har det ofte godt, og er kun en smule trætte. Næsten alle patienter med moderat anæmi lider af træthed, hvilket kan være ledsaget af hjertebanken, åndenød og bleghed. Patienter med udtalt anæmi er næsten altid blege, og de oplever kronisk overvældende træthed og åndenød. Da udtalt anæmi nedsætter blodgennemstrømningen til hjertet, er det mere sandsynligt, at ældre patienter vil erfare hjerte-kar-symptomer, herunder brystsmerte. Selvom kronisk anæmi sjældent er livstruende, kan det reducere en patients livskvalitet drastisk.

Lavt antal hvide blodlegemer (neutropeni)

Et nedsat antal hvide blodlegemer nedsætter kroppens modstandsdygtighed over for bakteriel infektion. Patienter med neutropeni kan være modtagelige over for hudinfektioner, bihuleinfektioner (symptomerne omfatter forstoppet næse og evt. hovedpine), lungeinfektioner (symptomerne omfatter hoste, åndenød og evt. tiltagende træthed) eller urinvejsinfektioner (symptomerne omfatter smertefuld og hyppig vandladning). Feber kan ledsage disse infektioner.

Lavt blodpladetal (thrombocytopeni)

Patienter med trombocytopeni har større tendens til blå mærker og blødning, selv efter små stød eller hudafskrabninger. Næseblødninger er almindelige, og patienterne lider ofte af blødende tandkød især efter tandlægebesøg. Det anbefales, at du rådfører dig, med din hæmatolog (den læge der behandler dig for blodsygdommen). Denne kan ordinere forebyggende brug af antibiotika, før du får foretaget tandlægearbejde, da infektion og blødning er en risiko for de fleste MDS patienter.

Yderligere information om lave blodtal

Der er en del information om sygdomme relateret til lave blodtal (lavt antal røde blodlegemer, lavt antal hvide blodlegemer eller lavt antal blodplader) på Netdoktor. For en systematisk tilgang må desværre henvises til engelsksprogede Wikipedia sider: anemia, neutropenia og thrombocytopenia.

Bemærk: Dette sidste afsnit om yderligere information er tilføjet alene i web-udgaven af MDS-DK Patientstøttegruppen.

Hvordan diagnosticeres MDS?

MDS eller Myelodysplastiske Syndromer er en gruppe sygdomme, som præsenterer sig med symptomer, som ligner andre sygdomme. Derfor er det vigtigt under diagnosen at eliminere disse andre sygdomme.

Blodprøver

Det første der sker, når det skal undersøges, om man har MDS, er analyse af en blodprøve, som vanligvis tages i armen. Blodprøven undersøges for antallet af de røde blodlegemer, hvide blodlegemer og deres undertyper samt blodpladerne, facon og størrelse på de røde og hvide blodlegemer, blodets jernindhold samt niveauet af et stof kaldet erythropoietin (EPO) i serum. EPO er et protein, der produceres af nyrerne som reaktion på et lavt iltindhold i kropsvæv. Dette protein stimulerer produktionen af røde blodlegemer i knoglemarven.

Hvis blodundersøgelsen viser, at de røde blodlegemer er deformerede (dysplastiske), kan patienten muligvis have B12-vitamin- eller folatmangel. Denne vitaminmangel resulterer ligesom MDS og AML i dysplasi (deformation) af røde blodlegemer, hvilket gør disse blodceller mindre effektive ved transport af ilt til kroppens væv. For at udelukke B12-vitamin- og folatmangel som årsagen til anæmi, måles niveauet af disse vitaminer i blodet.

Tegning af sund knoglemarv
Tegning herover viser en sund knoglemarv med mange røde blodlegemer. Tegningen herunder viser syg eller dysplastisk knoglemarv med store unormale celler.
Tegning af dysplastisks knoglemarv

Knoglemarvsprøve

Resultater af blodundersøgelser, som angiver, at en patient har anæmi med eller uden et lavt antal hvide blodlegemer og/eller blodplader, vil som regel føre til en undersøgelse af patientens knoglemarv. En knoglemarvsundersøgelse kan afsløre forandringer i knoglemarvscellerne (fx dysplastiske celler) samt kromosomfejl (fejl i arvemassen) såsom manglende eller ekstra kromosomer. Disse undersøgelser giver yderligere oplysninger, der kan hjælpe med til at stille diagnosen og underinddele sygdommen. En knoglemarvsundersøgelse består af to dele: en marvsaspiration, hvor der tages en prøve af knoglemarvsvæsken, og en knoglemarvsbiopsi, hvor der tages en prøve af knoglemarvsknoglen. Både aspiration og biopsi foretages normalt samtidig. Lægen eller patologen bruger et mikroskop til at undersøge cellerne i knoglemarvsaspirat og biopsiprøven. Procenten af blastceller (umodne celler) og dysplastiske blodceller beregnes, og der foretages en kromosomanalyse. Kromosomer består af DNA og findes i cellekernen. Da DNA (arvemassen) indeholder instruktionerne for fremstilling af proteiner og andre kritiske biomolekyler, som er nødvendige for korrekt cellefunktion, kan manglende eller beskadigede kromosomer (forflytning eller translokation) eller et øget antal kromosomer have alvorlige konsekvenser. Knoglemarven undersøges derfor også for kromosomfejl, som fx manglende eller slettede kromosomer eller ændrede eller ekstra kromosomer eller dele af kromosomer i cellerne.

Blodcellefejl beskrives i en rapport over hæmatologiske undersøgelser, og kromosomfejl beskrives i en rapport over cytogenetiske undersøgelser. MDS patienter kan have behov for gentagne knoglemarvsundersøgelser for at fastslå, hvorvidt sygdommen har udviklet sig siden den oprindelige diagnose.

Proceduren ved udtagelse af en knoglemarvsprøve

Procedure kaldes også knoglemarvsbiopsi. Som det er tilfældet med alle indgreb, ledsages en knoglemarvsundersøgelse af visse risici. Disse omfatter infektion, blå mærker og blødning samt ubehag. Der er risiko for infektion, hver gang en nål stikkes ind gennem huden. Risikoen for infektion er dog yderst lille, da der anvendes aseptiske (sterile) teknikker, og der opretholdes antiseptiske (sterile) forhold under indgrebet.

Selvom mange patienter er bekymrede og bange for at få foretaget en knoglemarvsundersøgelse, kan denne frygt reduceres, hvis du ved, at en knoglemarvsundersøgelse er meget lig at få trukket en tand ud. Der mærkes i realiteten meget lidt smerte, når knoglen “gennemstikkes”, da undersøgelsen udføres under lokalbedøvelse.

En knoglemarvsundersøgelse foretages i ambulatoriet under lokal bedøvelse og tager normalt omkring en halv time. Lægen finder på den bageste hoftekam, et knoglefremspring til højre eller venstre på bagsiden af hoften. Her tages der en knoglemarvsprøve. Lægen desinficerer huden med jod og placerer en steril serviet. Samtidig tildækkes området for at forhindre infektion. En nål med lokal bedøvelse føres derefter langsomt ind under huden og patienten mærker en sviende fornemmelse mens bedøvelsesmidlet presses ind i kroppen. Efter cirka fem minutter eller når området er velbedøvet, indføres en specialnål til udtagelse af knoglemarv. Denne presser lægen gennem det tætte ydre knoglelag og ind i knoglemarven (dette er smertefrit da der ikke findes nerveender i marven). Når nålen er inde i knoglen, skal patienten trække vejret dybt og langsomt, mens den midterste del af nålen fjernes. En sprøjte forbindes derefter med enden af nålen, hvorefter en prøve fra flydende del af marven (ca. en spiseskefuld) suges ud. På dette tidspunkt vil patienten normalt opleve en kortvarig trækfornemmelse, som løber ned gennem benet i mindre end ét sekund. Der foretages ofte endnu en udsugning for at hente yderligere marv med henblik på undersøgelse for procenten af blast celler og til cytogenetiske undersøgelser. Der indsættes til sidst en større nål for at hente et lille stykke knogle til biopsi. Efterhånden som nålen føres ind i knoglen, vil patienten sandsynligvis bemærke en trykkende eller skubbende fornemmelse. Når knoglestykket løsnes og fjernes, oplever patienten en flakkende fornemmelse. Biopsien tager kun nogle få minutter. Ved afslutning af knoglemarvsundersøgelsen er det ikke nødvendigt at lukke snittet med syning, da det normalt er meget lille. Der lægges blot en trykforbinding. Nogle patienter kan få blå mærker (blødning under huden), især dem med et lavt blodpladetal. Der kan forekomme mild smerte eller ubehag på indstiksstedet i to til tre dage efter knoglemarvsundersøgelsen. Patienten bør af sikkerhedsmæssige grunde få en ven, et familiemedlem eller en plejeansvarlig til at følge sig hjem. Patienten bør ikke køre bil kort tid efter knoglemarvsundersøgelsen.

Nåle til udtagning af knoglemarvsprøve
Eksempel på de nåle, som anvendes til udtagning af knoglemarvsprøve og biopsi. Kilde Wikimedia Commons. Herunder et tværsnit af hoften hvor prøven udtages. Kilde. MDS Foundation.

Yderligere informationer om blodprøver og knoglemarvsprøver

Man kan finde yderligere informationer om blodprøver og knoglemarvsprøver på Netdoktor.dk. Informationen om man skal være sengeliggende i fire timer efter knoglemarvsprøve er dog ikke noget der er almindeligt, og ligeledes at det heller ikke almindeligt, at man skal vente flere måneder på svaret i forbindelse med en knoglemarvsprøve - heldigvis! Blot endnu et eksempel på, at læsning på internettet ikke kan erstatte en konsultation med lægen, men højst forberede en til denne.

University of Marylands Medical Centers hjemmeside finder man en god tegning af hvorledes en knoglemarvsprøve udtages.

Bemærk: Dette sidste afsnit om yderligere information er tilføjet alene i web-udgaven af MDS-DK Patientstøttegruppen.

Knoglemarvs smear fra patient med 5q-
Billedet herover viser knoglemarv fra en patient med Del 5q MDS efter udstrygning og farvning.

Hvor alvorlig er min MDS?

Da sygdomsforløbet for MDS kan variere meget for forskellige patienter, er der etableret klassifikationssystemer for at inddele MDS sygdommen i “undertyper”. Det seneste foreslåede klassifikationssystem er The World Health Organization (WHO) klassifikationssystemet, som anerkender bestemte undertyper af MDS baseret på store, verdensomfattende datasæt med patientdata og den øgede forståelse for de sygdomsprocesser, der er forbundet med MDS.

Det tidligere system var French-American-British (FAB) klassifikationssystemet. Nogle få hæmatologer (speciallæger med ekspertise i blodsygdomme) i udlandet anvender stadigvæk dette system. Et andet system, der beskriver udviklingen af MDS og prognosen for patienten, er International Prognostic Scoring System (IPSS). Dette system er senest blevet revideret ved en stor undersøgelse i 2012 baseret på over 7000 patienter. Ved revidering er yderligere informationer om den enkelte patient taget med.

French-American-British (FAB) klassificationen - historisk

FAB-klassifikationen blev udviklet i begyndelsen af 1980erne af en gruppe læger med ekspertise i diagnosen MDS. Disse eksperter kom fra Frankrig (F), Amerika (A) og Storbritannien (B). Det centrale kriterium for klassifikation i FAB-systemet var procenten af blastceller i knoglemarven, hvor mindre end 5 procent blastceller blev anset for at være normalt for sund knoglemarv. FAB-klassifikationen indelte MDS i fem undertyper:

  • Refraktær anæmi (RA)
  • Refraktær anæmi med ringsideroblaster (RARS)
  • Refraktær anæmi med overskud af blaster (RAEB)
  • Refraktær anæmi med overskud af blaster i transformation (RAEB-t)
  • Kronisk myelomonocytær leukæmi (CMML)

World Health Organisation (WHO) klassification

WHO-klassifikationssystemet anvender mange af elementerne i FAB-klassifikationssystemet og har udvidet kategorierne for MDS-undertyper. Hovedtrækkene i de MDS-undertyper, der anerkendes af WHO-klassifikationssystemet er beskrevet i tabelle længere nede på siden.

RA/RARS: Refraktær anæmi (RA) og refraktær anæmi med ringsideroblaster (RARS). Patienter i disse kategorier har anæmi, der er ikke lader sig påvirke af behandling (er refraktær) eller ikke reagerer på behandling med jern eller vitaminer. Anæmien kan være ledsaget af mild til moderat trombocytopeni og neutropeni. Sideroblaster er røde blodlegemer, der indeholder jerngranulater, ringsideroblaster er abnorme og indeholder jernaflejringer i et “halskædemønster”.

Refraktær anæmi med eller uden ringsideroblaster (RA og RARS) anses for at være de mest godartede undertyper i WHO-klassifikationssystemet. I dette system har MDS patienter med RA eller RARS en sygdom, der er begrænset til de røde blodlegemer eller erytrocytter. Observation af dysplasi i denne MDS-undertype er minimal. Senest er tilkommet undertyperne refraktær neutropeni (RN) eller refraktær trombocytopeni (RT) med dysplasi og mangel på henholdsvis hvide blodleger (RN) eller blodplader (RT).

Refraktær cytopeni med multilineær dysplasi (RCMD). Patienter med refraktære cytopenier (vedvarende lavt antal af en af blodcelletyperne, f.eks. refraktær neutropeni (lavt antal hvide blodlegemer) eller refraktær trombocytopeni (lavt blodpladetal) og minimal dysplasi i mere end én blodcelletype og mindre end 5 procent blastceller samt mindre end 15 procent ringsideroblaster) er medtaget i denne kategori. Når en patient med RCMD har mere end 15 procent ringsideroblaster, er diagnosen RCMD-RS.

Refraktær anæmi med overskud af blastceller (RAEB). Denne kategori er opdelt i to undergrupper, der skelnes af antallet af blastceller i knoglemarven. Patienter med RAEB-1 er dem med 5 til 9 procent blastceller, og patienter med RAEB-2 har 10 til 19 procent blastceller.

5q- (5q minus) syndrom. Sletning af en del af kromosom 5q (kaldet 5q minus (5q-)) anerkendes nu som en sand MDS-undertype og blev oprindeligt beskrevet for mere end 30 år siden. En sletning i kromosom 5's lange arm er måske den eneste kromosomfejl i MDS patienter med diagnosen 5q- syndrom. MDS patienter med sletninger i den lange arm af kromosom 5 og andre kromosomfejl har ikke 5q-. Patienter med 5q- har refraktær anæmi, der kræver understøttende behandling. Syndromet forekommer normalt hos kvinder med mild til moderat grad af anæmi og et lavt antal hvide blodlegemer (leukopeni) og ofte med et normalt til højt blodpladetal.

Uklassificeret MDS. Kategorien med uklassificeret MDS udgør sandsynligvis ikke mere end 1 - 2 procent af alle MDS-tilfælde. Kategorien blev oprettet med henblik på de få patienter med cytopeni med en enkelt blodcelletype (fx trombocytopeni eller neutropeni) og usædvanlige karaktertræk (fx fibrose i knoglemarven).

På det seneste - omkring 2015-2016 - er betegnelsen "refraktær" faldet i unåde, da de videnskabelige artikler er blevet miskrediteret. Og ved den seneste revision af WHO klassifikationen fra 2016 er betegnelsen fjernet. Læs mere om dette her.

International Prognostic Scoring System (IPSS)

IPSS er et system til bedømmelse af hvor alvorlig ens MDS er. Efter evaluering af en patient (resultater af lægeundersøgelse og blodundersøgelser) “scores” sygdommen med hensyn til risikoen for patienten, dvs. forventet restlevetid og potentialet for, at sygdommen udvikler sig (transformere) til AML. Dette kaldes for “prognose”. IPSS-scoringen er tildelt bestemte værdier. Først procenten af blastceller i knoglemarven, dernæst de cytogenetiske resultater (identifikation af kromosomfejl) i knoglemarvens blodceller og til sidst blodcelletallet og andre resultater af blodundersøgelsen.

For at kunne beregne sin IPSS-score, så skal man kende 3 ting: % af blastceller i knoglemarven, antallet af lave blodtal og resultatet af kromosomanalysen (cytogenetik), og finde ens score i ovenstående tabel for disse tre parametre. IPSS-score er summen af disse tre tal.

Med hensyn til under blodprøverne, så defineres lave værdier som neutrofiler < 1800 per mikroliter, hæmatokrit < 36% af røde blodlegemer i samlet kropsvolumen, og blodplader < 100.000 per mikroliter.

God cytogenetik omfatter et normalt sæt med 23 kromosomer eller et sæt med kun delvist tab af den lange arm af kromosom 5 eller kromosom 20 eller tab af kromosom Y. Dårlig cytogenetik omfatter abnormaliteter i kromosom 7 eller 3 eller flere samlede abnormaliteter. Hvad der ikke er godt eller dårligt scores som middel.

IPSS Scorings tabel. Kilde: The Leukemia and Lymphoma Society of Canada.

IPSS opdeler MDS patienterne i følgende risikogrupper

  • Lav risiko: IPSS score 0.
  • Intermediær-1 risiko: IPSS score 0,5 eller 1,0.
  • Intermediær-2 risiko: IPSS score 1,5 eller 2,0.
  • Høj risiko: IPSS score over 2,0.

Normalt omtales lav risiko og intermediær-1 risiko som lav risiko MDS, og intermediær-2 og høj risiko omtales som høj risiko MDS. Lægen evaluerer resultaterne fra blodundersøgelerne og knoglemarvsundersøglesen, og anvender WHO-klassifikationssystemet samt IPSS-scoringen til at vurdere hvilke behandlinger, patienten har mulighed for at få det bedre med, hvor alvorlig patientens risiko for at udvikle AML er. Med udgangspunkt heri kan lægen anbefale et behandlingsprogram, som tager hensyn til patientens almene helbred og sygdomshistorie samt mulighederne for at lindre symptomer, reducere blodabnormiteter, og minimere risikoen for at udvikling til AML.

Hvordan behandles min MDS?

Behandling af MDS afhænger af patientens symptomer, sygdommens stadium, risikokategorien, alder og andre relevante forhold. Der er flere behandlingsmuligheder tilgængelige for MDS patienter, men ikke alle muligheder er passende for alle MDS patienter. Hos børn og yngre patienter overvejes muligheden for en egnet marvdonor med henblik på en mulig knoglemarvstransplantation - også kaldet for stamcelletransplantation. Dette er i øjeblikket den eneste helbredende behandling af MDS.

Der undersøges fortsat mange medicinske behandlinger mht. deres evne til enten at udrydde eller undertrykke de abnorme dysplastiske blastceller i knoglemarven og/eller stimulere modningsprocessen for sunde celler. Behandlingsmulighederne for MDS, som kan anvendes alene eller kombineret, omfatter:

  • understøttende behandling, som omfatter
    1. transfusioner af røde blodlegemer for at styre symptomerne på anæmi og jernbindende (jernkelerende) behandling for at styre jernoverskuddet i kroppen fra de gentagne blodtransfusioner som ofte er nødvendige,
    2. blodpladetransfusioner for trombocytopeni
    3. antibiotika for at bekæmpe vedholdende eller vedvarende infektioner
  • myeloide (blod) vækstfaktorer (f.eks. erythropoietin) for at stimulere sunde blastceller i knoglemarven og producere røde og hvide blodlegemer samt blodplader
  • nye medicinske behandlinger for MDS, som angriber en eller flere underliggende biomekanismer i forbindelse med udviklingen af myelodysplasi

Behandlingsmål

For de fleste MDS patienter omfatter behandlingsmålene forbedring af blodmanglen (anæmien), hjælp med tilbagevendende eller vedvarende infektioner, hjælp med tendens til blå mærker og/eller blødning, forbedret livskvalitet og livsforlængelse.

Da de fleste patienter med MDS har symptomer på anæmi, er lindring af overvældende træthed og sløvhed et vigtigt behandlingsmål. Foruden de fysiske symptomer, som ledsager anæmi, kan der desuden være psykologiske følger. Patienter, der er for trætte til at deltage i daglige aktiviteter, eller for trætte til at stå ud af sengen, har tendens til at blive deprimerede efter et stykke tid.

Anæmi kan behandles med transfusioner af røde blodlegemer. MDS patienter med anæmi, som kræver flere transfusioner af røde blodlegemer, betegnes “transfusionsafhængige”. Gentagne transfusioner har en åbenlys negativ indvirkning på en patients livskvalitet. De indebærer yderligere læge- og klinikbesøg, og gentagne transfusioner kan også have en negativ indvirkning på sygdommens udvikling og patientens overlevelse. Transfusions-uafhængighed er derfor et primært behandlingsmål. Flere relativt nye medicinske behandlinger, som reducerer eller eliminerer behovet for transfusion hos MDS patienter med symptomatisk anæmi, er nu tilgængelige. Behandling med vækstfaktorer og lægemidler som f.eks. azacytidin (Vidaza®) og lenalidomid (Revlimid®) har resulteret i transfusions-uafhængighed for mange MDS patienter.

Livsstil forbedrende behandling

Den grundlæggende behandling af MDS patienter er hovedsagligt understøttende behandling, som omfatter transfusioner af røde blodlegemer for behandling af anæmi og antibiotika til behandling af infektion. Blødningstendens på grund af mangel på blodplader kan behandles med transfusion af blodplader eller brug af tabletbehandlinger, der styrker størkningsprocessen.

Transfusion af røde blodlegemer

Understøttende behandling med periodiske transfusioner af røde blodlegemer kan være passende for patienter med anæmi, som lider af træthed eller andre symptomer, der normalt ledsager anæmi. Patienter med anæmi, der kan have gavn af jævnlige blodtransfusioner, omfatter MDS patienter i IPSS-risikogruppen Lav eller Intermediær-1, som lider af svær anæmi med hæmatokrit på mindre end 25 procent svarende til hæmoglobinniveauer på mindre end 6,5 mmol pr. liter blod.

Periodiske transfusioner er også passende for patienter, der er klassificeret under World Health Organisation systemet eller French-American-British-systemet som patienter med sideroblastisk anæmi. Sideroblastisk anæmi er en tilstand, der er kendetegnet af røde blodlegemer, der ikke er i stand til at anvende jern i produktionen af hæmoglobin. Transfusioner af røde blodlegemer kan også anvendes som understøttende behandling for andre MDS-undertyper.

Blodtyper efter ABO og tilstedeværelse af antistoffer og antigener er noget man skal forholde sig til når man udvælger blod til en MDS patient. Kilde: Wikipedia.

Hyppigheden af transfusioner for patienter med anæmi, som lider af træthed og/eller åndenød, varierer fra patient til patient. Nogle patienter har måske behov for transfusioner af røde blodlegemer så ofte som én gang om ugen eller hver anden uge, mens andre kun har brug for en transfusion én gang hver sjette eller hver tolvte uge. Hyppigheden afhænger af patientens symptomer, hæmatokrit og/eller hæmoglobinniveau i blodet. MDS patienter, som kræver periodiske transfusioner af røde blodlegemer, modtager normalt en til to blodportioner hver anden til hver sjette uge.

Understøttende behandling med regelmæssige transfusioner af røde blodlegemer kan være yderst fordelagtigt for patienter med anæmi. Denne form for behandling er dog ledsaget af flere problemer—røde blodlegemer fører jern med sig, og efter gentagne transfusioner kan en patient ende op med forhøjede niveauer af jern i blodet og andre væv eller “jernoverskud”. Dette kan potentielt være farligt, fordi kroppen ikke kan eliminere ekstra jern, og jernet hober sig op i organer, som f.eks. lever og hjerte. Denne tilstand kan heldigvis behandles med jernkelerende lægemidler (se nedenfor).

Andre bekymringer i forbindelse med transfusioner af røde blodlegemer omfatter risikoen for at komme i væskeoverskud, som kan forårsage forværret åndenød. Heldigvis kan væskeoverskud normalt styres med et vanddrivende middel som f.eks. furosemid (FURIX®).

Overførsel af virus via blodtransfusioner er kun et meget sjældent problem. Der anvendes screeningstest, der kan detektere virus i donorblod, for at holde blodforsyningen så sikker som mulig. Risikoen for at overføre virus som f.eks. HIV, hepatitis B virus, hepatitis C virus er ekstremt lav.'

Jernkelerende lægemidler

Patienter, der er afhængige af regelmæssige blodtransfusioner for anæmi, kan komme i jernoverskud. Lægemidler, der kelerer eller binder til jern, fremmer fjernelse af jern fra kroppen. Der er i øjeblikket tre receptpligtige lægemidler, der bruges til behandling af transfusionsafhængigt jern-overskud: deferoxamin (Desferal®), deferasirox (Exjade®) og deferipron (Ferriprox®). Keleringsbehandling har vist sig at kunne forbedre den generelle overlevelse hos transfusionsafhængige MDS patienter. I USA anbefaler NCCN-retningslinjerne (National Comprehensive Cancer Network), at patienter, som modtager mere end 20 til 30 enheder af røde blodlegemer, også skal modtage keleringsbehandling. Tilsvarende retningslinjer for keleringsbehandling fra MDS Foundation anbefaler, at MDS patienter med niveauer af serum ferritin på mere end 1.000 nanogram pr. milliliter eller patienter, som har modtaget mere end 20 enheder røde blodlegemer, modtager keleringsbehandling og monitoreres regelmæssigt, specielt dem med lav risiko-sygdom. Der gives lignende anbefalinger i de europæiske (herunder de nordiske) retningslinjer for behandling af MDS.

Desferal® (deferoxamin) kan forsinke den belastning kroppen får af jernophobning eller jernoverskud betydeligt. Keleringsbehandling med deferoxamin forhindrer organsvigt i MDS patienter, der modtager regelmæssige blodtransfusioner, og forlænger levetiden. Der gives foruden blodinfusion deferoxamin via injektion, normalt tre til syv gange om ugen. Nogle patienter gives subkutane (under huden) injektioner med deferoxamin to gange om dagen. Andre gives langsom intravenøs infusion via en bærbar, batteridrevet pumpe, der bæres i 8-48 timer eller natten over. Deferoxamin kan også gives som injektion i musklen (intramuskulær indgift).

Defaroxamine
Den kemiske struktur af deferoxamin, som er det aktive stof i Desferal. Kilde: Wikimedia.
kemisk struktur af defarasirox
Den kemiske struktur af deferasirox, som er det aktive stof i Exjade. Kilde: Wikimedia Commons.

Exjade® (deferasirox). Deferasirox er en jernkelator, der tages som en væskeopløst tablet én gang dagligt. Deferasirox er godkendt af den europæiske lægemiddelstyrelse (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products eller EMEA). Tabletterne opløses i vand, appelsinsaft eller æblejuice, og patienten drikker væsken. Deferasirox gives normalt som en startdosis på 20 milligram pr. kilogram kropsvægt pr. dag. Kliniske undersøgelser har vist, at deferasirox reducerer jernoverskud betydeligt i patienter med Lav- eller Intermediær-1-risko MDS efter tre måneders behandling. Denne igangværende undersøgelse ser desuden nærmere på virkningen af deferasirox på overlevelse. Andre igangværende undersøgelser ser på sikkerheden af deferasirox på langt sigt og effekten af doseringsjusteringer på niveauerne af jern i serum. I forbindelse med brugen af deferasirox anbefales det at monitorere nyrefunktionen løbende.

Ferriprox® (deferipron). Deferipron er en oral jernkelator, der er licenseret til brug i Europa og lande uden for USA, til patienter med jernoverskud, som ikke kan tage deferoxamin pga. manglende effektivitet, eller fordi de ikke kan tåle det. Deferipron har i kliniske undersøgelser og i klinisk praksis vist sig at være effektiv ved fjernelse af jern fra kroppen. Deferipron har en bivirkningsprofil lig den for deferoxamin og evalueres alene og i kombination med deferoxamin i kliniske undersøgelser i USA i transfusionsafhængige patienter med jernoverskud. Der skal holdes tæt kontrol med antallet af neutrofile granulocytter, da der er set alvorlige og livstruende infektioner hos patienter i behandling med dette medikament.

Hvor 3 lægemidler med samme formål?

De tre eksisterende lægemidler til behandling af jernophobning - jernkelering - har vidt forskellig kemisk struktur. Det betyder også at de har meget forskellige bivirkninger. Nogle patienter kan have alvorlige bivirkninger af det ene, men næste ingen af et af de andre. Derfor er det vigtigt at tale med sin læge om bivirkninger og muligheden for at skrifte til et andet lægemiddel.

Deferiprone
Den kemiske struktur af deferipron, som er det aktive stof i Ferriprox. Kilde: Wikipedia.

Transfusion af hvide blodlegemer

Hvide blodlegemer gives kun yderst sjældent som transfusion. I stedet anvendes antibiotika til behandling af bakterielle infektioner eller til at forebygge tilbagevendende bakterielle infektioner.

Transfusion af blodplader

Transfusion af blodplader gives sjældent, medmindre blodpladetallet er mindre end 10.000 pr. mikroliter blod (normalt antal rækker fra 150.000 til 450.000), da patienter i sidste instans bliver resistente overfor ransfunderede blodplader. Transfusioner af nye blodplader gives derfor kun periodisk og efter behov (aktiv blødning fra slimhinderne eller alvorlig blødning).

Pyridoxin (Vitamin B6)

Hvis knoglemarvsfarvning fra en knoglemarvsbiopsi viser jernaflejringer i de røde blodlegemer—et tegn på sideroblastisk anæmi—anbefales det, at patienten tager 100 mg B6–vitamin to gange dagligt. Utilstrækkelige niveauer af B6 vitaminet (pyridoxin) kan enten være arveligt, et resultatet af dårlig optagelse af vitamin fra mad eller en bivirkning i forbindelse med bestemte lægemidler. Lave niveauer af B6-vitamin hæmmer kroppens brug af aminosyrer, de byggesten i proteiner, der er afgørende for cellestruktur og - funktion. Behandling med pyridoxin kan lindre sideroblastisk anæmi ved at øge antallet af røde blodlegemer for cirka 5 procent af MDS patienter. Bemærk, at doser af pyridoxin på mere end 100 mg to gange dagligt kan give bivirkninger som f.eks. prikken i fingrene.

Stimulering af knoglemarven

MDS kan også behandles ved stimulering af knoglemarven. Den type medicin, som anvendes til stimulering af knoglemarven kaldes for blodcellevækstfaktorer, og omfatter flere forskellige typer medicin. Disse produkter omtales også som vækstfaktorer.

Erythropoietin (EPO) (Neorecormon®, Epogen®, Procrit®) og Darbepoietin (Aranesp®)

Den kunstigt producerede (rekombinante) form af denne naturlige vækstfaktor bruges til at behandle symptomer i forbindelse med anæmi. Den stimulerer knoglemarven til at producere røde blodlegemer. Behandlingen vil sandsynligvis være mest fordelagtig for patienter, hvis naturlige EPO-niveau i blodserum er lavere end 500 internationale enheder per liter, og patienter, som ikke har behov for hyppige blodtransfusioner. Patienter, der ikke reagerer på EPO alene, kan opleve en reaktion, når EPO kombineres med andre vækstfaktorer, der stimulerer knoglemarven til at producere hvide blodlegemer (se vækstfaktorer for hvide blodlegemer, som diskuteres længere nede på denne side). Kombinationen af EPO og vækstfaktoren for hvide blodlegemer, som kaldes for granulocytkoloni-stimulerende faktor (G-CSF) er mest gunstig for MDS patienter i IPSS-risikogrupperne Lav eller Intermediær-1.

Rekombinant EPO, epoietin, kan fås som fire forskellige mærkenavne: Neorecormon®, Epogen® og Procrit®. Darbepoetin (Aranesp®) er en anden form af erythropoietin, som virker i længere tid. Darbepoetin har et mere gunstigt doseringsskema (én gang om ugen) end Neorecormon®, Epogen® og Procrit® (tre gange om ugen). Disse lægemidler er mest effektive hos patienter med lav risiko-MDS, som også har et lavt niveau af EPO i blodserum (<500 internationale enheder per liter). Alle fire lægemidler har vist at øge antallet af røde blodlegemer i patienter med MDS. En systematisk gennemgang af undersøgelser fra 1990 til 2008 af MDS patienter behandlet med epoietin eller darbepoetin viste lignende responsrater for røde blodlegemer for de to forskellige former af EPO (henhodsvis 57,6 procent og 59,4procent).

Darbepoiting alfa er menneskelig erythropoietin med 2 aa substitutioner for at forbedre glykosylation (5 N-linkede kæder) med 165 aminosyre. Produceret i æggestokke celler fra kinesiske hamstere ved brug af rekombinant DNA-teknologi. Kilde: DrugBank.

I 2007 udsendte FDA (de amerikanske lægemiddel-myndigheder) en meddelelse omkring sikkerheden ved brug af epoietin og darbepoietin i patienter med kræft, som havde anæmi, men ikke modtog aktiv behandling med kemoterapi. Dette resulterede i ændrede patientvejledninger for disse produkters anvendelse til patienter med kræft. Det er vigtigt at bemærke, at de påvirkede patienter ikke havde MDS, og at brug af epoietin og darbepoietin til behandling af MDS patienter ikke er godkendt af FDA, men er såkaldt 'off-label' anvendelse.

Ikke desto mindre er dsse produkter blevet sikkert anvendt i et stort antal MDS patienter, og langtidsdata har ikke vist nogle negative effekter på hverken overlevelse eller udvikling til AML. Én nylig undersøgelse af MDS patienter sammenlignede 121 patienter behandlet med EPO plus G-CSF med 237 ubehandlede patienter og viste 39 procent respons i gruppen med EPO plus G-CSF. Der blev ikke set nogen forskel i konverteringsraten til akut myeloid leukæmi (AML) mellem de to grupper, og forfatterne fastslog, at behandling af anæmi i MDS patienter med EPO plus G-CSF kan have en positiv indvirkning på resultatet for patienter uden eller med et lavt behov for transfusion, mens det ikke påvirker risikoen for leukæmisk transformation (Jädersten, 2008). Medicinske foreninger som f.eks. American Society of Clinical Oncology og American Society of Hematology samt retningslinjerne for behandling af MDS fra National Comprehensive Cancer Network samt Nordic MDS Group anbefaler fortsat brug af epoietin og darbepoietin ved behandling af symptomatisk anæmi i MDS patienter, men målniveauer for hæmoglobin på mindre end eller det samme som 7,5 mmol pr. liter, svarende til en "blodprocent" på 7,5.

Filgrastim er en rekombinant ikke-pegyleret human granolycyt koloni stimulerende faktor (G-SCF) analog. Kilde: DrugBank.

Filgrastim (Neupogen®, Zarzio®) og Sargramostim (Leukine®)

Hvis en patient har et lavt antal hvide blodlegemer er administrering af vækst-faktorer for hvide blodlegemer en mulighed. Der er to vækstfaktorer, granulocytkoloni-stimulerende faktor (G-CSF) og granulocyt / makrofag-kolonistimulerende faktor (GM-CSF), tilgængelige. Begge indgives under huden én til syv gange om ugen.

Størstedelen (omkring 75 procent) af de patienter, der bruger G-CSF (filgrastim) eller GM-CSF (sargramostim), får øget produktion af hvide blodlegemer, som kan hjælpe med til at reducere sandsynligheden for infektion. Filgrastim og sargramostim forårsager ikke alvorlige bivirkninger, men nogle patienter rapporterer udslæt og/eller knoglesmerte.

Sargramostim er en human rekombinant granulocyt makrofag koloni-stimulerende factor (GM-CSF) udtrykt i gær. Kilde: DrugBank.
Oprelvekin er rekombinant Interleukin-11 (IL-11), som er produceret i E. coli ved rekombinant DNA-teknologi. Kilde: DrugBank.


Oprelvekin (Neumega®)

Oprelvekin, en rekombinant vækstfaktor for blodplader, er godkendt til behandling af patienter med heftig trombocytopeni. Oprelvekin øger produktionen af blodplader ved at stimulere væksten af umodne blodplader i knoglemarven. Oprevelkin har begrænset aktivitet i visse MDS patienter. I en fase II undersøgelse af 32 MDS patienter, der modtpg oprelvekin ved en dosis på 10 mikrogram/kilogram/dag havde 9 patienter (28 procent) et øget blodpladetal, men kun 5 af disse blodpladeresponser havde klinisk betydning. Det forøgede blodpladetal varede gennemsnitligt i 9 måneder. Brug af Oprelvekin er forbundet med bivirkninger, hvor de mest almindelige er ødem, utilpashed og mild feber, hvilket er problematisk for MDS patienter med symptomatisk anæmi.

Romiplostim (Nplate™)

Romiplostim blev godkendt af FDA for nylig til behandling af trombocytopeni hos patienter med kronisk immun trombocytopeni purpura, en sygdom kendetegnet af øget blodpladedestruktion eller utilstrækkelig blodpladeproduktion. Romiplostim er et rekombinant protein, der gives som subkutan (under huden) injektion én gang om ugen.

Det hører til en klasse af lægemidler, der kendes som trombopoietinreceptoragonister, og virker ved at stimulere disse receptorer, som findes på specifikke celler i knoglemarven kaldet megakaryocytter, hvilket fører til et øget blodpladetal. I en undersøgelse af lav risiko-MDS patienter med trombocytopeni producerede romiplostim et holdbart blodpladerespons i 18 (41 procent) af patienterne, og responset varede gennemsnitligt i 23 uger. Flere igangværende fase ll undersøgelser af MDS patienter evaluerer fordelen ved romiplostim på trombocytopeni. Det anbefales i øjeblikket ikke til brug hos patienter med blodkræft eller MDS. Romiplostim kan forværre tilstanden.

Eltrombopag (Revolade®).

Eltrombopag er ved at blive undersøgt i kliniske undersøgelser og tilhører desuden den klasse lægemidler, der er kendt som trombopoietin-receptor-agonister. Præparatet virker ved at stimulere receptorer på megakaryocytterne for at øge blodpladetallet. Det lader til at forbedre blodpladetallet betydeligt i patienter med svær trombocytopeni. Eltrombopag gives oralt som en tablet én gang dagligt og er i øjeblikkeligt i fase III kliniske undersøgelser for behandlingen af patienter med MDS.

Den kemiske struktur af eltrombopag. Kilde: Wikipedia.
azacytidin
Den kemiske struktur af azacytidin. Kilde: Wikipedia.

FDA / EMA godkendte behandlinger

Vidaza® (azacytidin)

Azacytidin var det første lægemiddel, der blev godkendt af FDA specifikt til behandling af MDS. Lægemidlet markedsføres under navent Vidaza af Celgene. I Europa blev azacytidin givet statussen “orphan drug”, dvs. et lægemiddel til behandling af sjældne sygdomme, af EMEA. (“Orphan drugs” anses for at være forsøgspræparater, men det er tilladt at bruge dem til behandling af patienter, fordi der ikke findes en godkendt behandling for tilstanden.) Azacytidin er godkendt til brug hos patienter med en MDS-undertype med ophobning af blastceller i knoglemarven. Det indgives subkutant (under huden) eller som intravenøs injektion. Skemaet for intravenøs og subkutan dosering er det samme. En oral formulering er under udvikling, og den har modtaget statussen “fast track” (hastebehandling) af FDA. Denne formulering evalueres i øjeblikket i kliniske undersøgelser. Flere kliniske undersøgelser viste, at ved sammenligning med patienter, som ikke modtog azacytidin, havde MDS patienter, som blev behandlet med én daglig subkutan injektion af azacytidin i syv dage hver fjerde uge, varige hæmatologiske forbedringer: øget antal røde blodlegemer og transfusions-uafhængighed, øget hæmoglobin, øget antal hvide blodlegemer eller øget blodpladetal og/eller reduceret procent af blastceller i knoglemarven.

Alle patienter i den kliniske undersøgelse modtog understøttende behandling, uanset om de modtog azacytidin eller ej. I nogle kliniske undersøgelser var starttidspunktet for AML betydeligt forsinket for patienter behandlet med azacytidin i forhold til patienter, som ikke modtog azacytidin. Resultaterne af en stor fase II undersøgelse med 358 højrisiko MDS patienter (IPSS på Intermediær-2 eller Høj) viste, at ved sammenligning med traditionel behandling (enten lavdosis-kemoterapi plus understøttende behandling eller standard kemoterapi plus understøttende behandling) forlængede behandling med azacytidin samlet overlevelsen betydeligt (24,4 måneder vs.15 måneder). Mere belejlige doseringsskemaer (skemaer med 5-dages subkutan dosering) og en kort intravenøs infusion evalueres i igangværende undersøgelser. Midlertidige resultater for undersøgelsen af 5-dages subkutan dosering viser lignende reaktioner for hæmatologisk forbedring og øget uafhængighed af transfusioner af røde blodlegemer i forhold til, hvad der blev set med det FDA-godkendte 7-dages behandlingsskema. Azacytidin tilhører en klasse lægemidler kaldet DNA hypomethylerende stoffer. Azacytidin reducerer methylation af DNA (dvs. tilsættelse af en kemisk methylgruppe til et DNA-molekyle). DNA-methylation medfører deaktivering af bestemte gener, som bidrager til udviklingen af kræft (f.eks. de såkaldte umorsuppressorgener). Azacytidin resulterer, ved at reducere DNA-methylation, i genaktivering af tumorsuppressorgenerne i MDS og undertrykker derved MDS.

Revlimid® (lenalidomid)

Lenalidomid er godkendt i USA til behandling af Lav- eller Intermediær-1 risiko MDS patienter med anæmi, især dem med 5q-, som er transfusionsafhængige. Lenalidomid tages oralt og kan fås som kapsler. Resultaterne af en afgørende undersøgelse af MDS patienter med symptomatisk anæmi og sletning af kromosom 5q, som blev behandlet med lenalidomid, viste, at 67 procent af de patienter, der indledningsvist var afhængige af transfusion af røde blodlegemer, blev transfusions-uafhængige, og for endnu 9 procent blev deres transfusionsafhængighed reduceret med mindst 50 procent. Der blev desuden opnået et komplet cytogenisk respons (dvs. der blev ikke længere detekteret kromosomfejl) i 45 procent of patienterne. I denne undersøgelse var reaktionen på lenalidomid hurtig med en gennemsnitlig responstid på 4,6 uger og varig.

Lenalidomide
Den kemiske struktur af linalidomid, som meget ligner thalidomid, og derfor er underlagt særlige sikkerhedsforskrifter. Kilde: Wikipedia.

De fleste af patienterne modtog kontinuerlig daglig dosering med 10 mg lenalidomid. De fleste af de patienter, der deltog i undersøgelsen, oplevede neutropeni og trombocytopeni. Nogle patienter havde bivirkninger som fx. udslæt, kløe, træthed, diaré og kvalme. Da lenalidomid er et analog (kemisk dobbeltgænger) af thalidomid, er der i forbindelse med brug en lille risiko for fosterskader. På grund af denne risiko har producenten af lenalidomid, Celgene, etableret et begrænset distributionsprogram ved navnet RevAssistSM. Kun patienter, som tilmelder sig og opfylder alle betingelserne i programmet, vil kunne modtage lægemidlet. I en undersøgelse af MDS patienter uden kromosom 5q-, viste behandling med lenalidomid reduceret afhængighed af transfusion af røde blodlegemer i 43 procent af patienterne og eliminering af behovet for transfusion i 26 procent af patienterne. Størstedelen af patienterne havde en tung transfusionsbyrde (to eller flere enheder af røde blodlegemer pr. måned). Disse resultater tyder på, at lenalidomid kan være en alternativ terapeutisk strategi til patienter med MDS, som ikke er modtagelige over for behandling med vækstfaktorer for røde blodlegemer. Denne hypotese undersøges i en igangværende undersøgelse.

Lenalidomid virker ved at stimulere immunsystemet og er kategoriseret som et immunmodulerende stof. Andre funktioner af lenalidomid—hæmmer væksten af nye blodkar og stimulerer celledød—kan dog bidrage til stoffets effekt.

decitabin
Den kemiske struktur af decitabin. Denne struktur har flere ligheder med strukturen af azacytidin. Kilde: Wikipedia.

Dacogen® (decitabin)

Decitabin er godkendt i USA til brug ved behandling af alle MDS-undertyper for IPSS-grupperne Intermediær-1, Intermediær-2 og Høj risiko. I Europa har decitabin status som “orphan drug” (se under vidaza højre oppe på siden). Det indgives som fortløbende intravenøs injektion. Positive resultater fra en større fase III klinisk undersøgelse, som sammenlignede decitabin med understøttende behandling hos MDS patienter, viste, at af 170 patienter med intermediær til høj risiko MDS, som deltog i undersøgelsen, havde patienter, som modtog decitabin, en betydelig højere samlet responsrate med responser, der varede i omkring 10 måneder; 17 procent respons for patienter behandlet med decitabin vs. 0 procent for patienter, der modtog standard behandling. De patienter, der reagerede på decitabin blev eller forblev transfusions-uafhængige. Desuden havde patienter, som reagerede (fuldstændigt eller delvist) på decitabin længere tid til udviklingen af AML og længere overlevelse ved sammenligning med patienter, der kun modtog understøttende behandling.

Mere belejlige doseringsformer for decitabin undersøges i MDS patienter med IPSS-scoringerne Intermediær-1, Intermediær-2 og Høj. Resultater for en randomiseret undersøgelse af 95 patienter, som undersøgte tre forskellige doseringsskemaer for decitabin, fandt, at patienter, som modtog 20 milligram pr. kvadratmeter i én time dagligt i fem dage og gentaget hver fjerde uge, havde betydeligt flere fuldstændige reaktioner (39 procent) i forhold til de to andre doseringsplaner (21 procent–24 procent). En anden undersøgelse af 99 patienter fandt, at den samme doseringsform var klinisk effektiv og sikker.

Decitabin (også kaldet 5-deoxyazacytadin) er et DNA-hypomethylerende stof lige som azacytidin, og det virker lige som azacytidin. Decitabin reducerer med andre ord DNAmethylation og genopretter normal funktion af tumorsuppressorgenerne i MDS.

Kemoterapi

Patienter med MDS, der er klassificeret i IPSS Høj- eller Intermediær-2 risikogrupperne, er i større fare for, at sygdommen udvikler sig til AML. Af denne grund kan lægen måske anbefale intensiv, højdosis kemoterapi eller induktion med kemoterapi, som muligvis vil føre til (“inducere”) kontrol af MDS ved at dræbe de myelodysplastiske celler. Induktion eller intensiv kemoterapi for MDS henviser til cytotoksiske (“celledræbende”) kombinationsbehandlinger som dem, der anvendes ved behandling af AML.

Foruden udvalgte patienter i Høj- eller Intermediær-2-risikogrupperne kan intensiv kemoterapi også være egnet til patienter på højst 60 til 75 år i Lav- og Intermediær-1-risikogrupperne med tiltagende sygdom og godt helbred.

Bivirkninger ved kemoterapi

Behandling med kemoterapi har betydelige bivirkninger. Blandt de almindeligste er hårtab, sår i munden, kvalme og opkastning samt diaré. Udover disse bivirkninger påvirker kemoterapi også sunde og myelodysplastiske celler negativt. Både forskere og læger er ivrige efter at finde effektive stoffer med minimale bivirkninger. Derfor undersøges mange forskellige kemoterapeutiske midler i forskellige kombinationer og doser for deres evne til at behandle MDS og for at forstå bivirkningerne af disse lægemidler.

På grund af tabet af normale blodceller, vil patienten være enten hospitalsindlagt eller i tæt kontakt med hospitalet i flere uger efter kemoterapi, mens der samtidig gives transfusioner af røde blodlegemer og blodplader samt antibiotika for at bekæmpe infektion.

Fysiske bi-virkninger af kemoterapi. Der kan også være psykiske bi-virkninger. Kilde: Wikimedia Commons.

Hvis induktionsbehandlingen med kemoterapi medfører kontrol over de myelodysplastiske celler i tilstrækkelig grad, vil relativt normale blodceller kunne dannes i løbet af nogle uger. Efterhånden som normale celler formes, reduceres hyppigheden af transfusioner, og risikoen for infektion mindskes.

Desværre er chancen for at kontrollere MDS sygdommen med induktionsbehandlingen med kemoterapi kun omkring 30 procent. Selv i vellykkede tilfælde vender sygdommen ofte tilbage i løbet af tolv måneder. Derfor er det kun de færreste MDS patienter, der behandles med aggressiv kemoterapi.

I Tyskland er der 10 gange så mange knoglemarvsdonorer som i Danmark. Kilde: Betina Sørensen Region Midt.

Stamcelletransplantation

Blod- eller marvstamcelletransplantation, som tidligere blev kaldt for knoglemarvstransplantation, omfatter transfusion af knoglemarvsstamceller (progenitorblodceller) høstet fra en donors knoglemarv, fra mobiliserede knoglemarvs stamceller der cirkulerer i blodbanen eller fra navlestrengsblod. Blod- eller marvstamcelletransplantation er ensbetydende med hæmatopoietisk (blodvævs) stamcelle transplantation.


Forud for blod- eller marvstamcelletransplantation for går et relativt kort forløb med kemoterapibehandling af kræftsygdommen (enten standard højdosis eller intensiv kemoterapi eller kemoterapi med reduceret intensitet). Intensiv kemoterapi kaldes for myeloablativ, hvilket betyder, at patientens knoglemarvsceller destrueres. Det er nødvendigt at destruere disse celler (udrydde MDS-cellerne - de syge celler), før nye, sunde donorceller transfunderes ind i patienten. Kemoterapi med reduceret intensitet eller nonmyeloablativ kemoterapi beskrives nedenfor. Den modtagende patient behandles før og til tider efter indgrebet med et kort forløb af immundæmpende behandling for at forebygge afstødning af donorcellerne.

Selvom blod- eller marvstamcelletransplantation potentielt kan helbrede MDS, står dette indgreb kun til rådighed for en meget lille del af voksne MDS patienter primært på grund af fremskreden alder og anden sygdom i fx hjerte, lunger eller nyrer. Der er desuden signifikante risici forbundet med en transplantation. På nuværende tidspunkt er blod- og marvstamcelletransplantation for MDS stort set begrænset til allogen transplantation, hvor blod fra en marvdonor tranfunderes ind i en modtagende patient. Ideelt set skal det være marv fra en beslægtet donor, der matcher (en slægtning med matchende blodtype og blodantigener) som anvendes. Marv fra en donor, som ikke er beslægtet, med matchende blodtype og blodantigener kan også anvendes. Her er resultaterne for sådanne transplantater nu lige så vellykkede som dem, hvor donor og modtager er beslægtede. Blodantigener fra potentielle donorer og modtageren undersøges for kompatibilitet (“en match”) ved brug af en speciel vævs forligstest kaldet ”HLA—humant leukocytantigen—test”. Autolog blod- eller marvstamcelle-transplantation for MDS, hvor patientens eget blod anvendes, kan overvejes i forbindelse med en klinisk undersøgelse, men er ikke en standard behandling.

Du skal i Danmark være bloddonor for at blive knoglemarvsdonor. Når du næste gang får tappet blod, så bed om en test for at blive knoglemarvsdonor. Det er en simpel spyt test. Kilde: Betina Sørensen Region Midt. Selv efter du har meldt dig,så er der kun in lille change for at du matcher en patient. Derfor har vi brug for mnge knoglemarvsdonorer.

Blod- eller marvstamcelletransplantation anbefales for patienter med klassifikationen IPSS Lav eller Intermediær-1 risiko, som har signifikante cytopenier og relaterede problemer, som er yngre end 60 år, og ved godt helbred, og som ikke har reageret på andre MDS-behandlinger. Nogle patienter med klassifikationen IPSS Intermediær-2 eller Høj risiko kan måske være kandidater for transplantation, især hvis de er kandidater for induktion med kemoterapi (se nedenfor).

Når du er matchet med en patient, så går det hurtigt med at tappet donoren for stamceller og få dem ind i patienten. Du har først mulighed for at møde patienten to år efter donationen. Kilde: Betina Sørensen Region Midt.

Behandlingsformer, hvor kemoterapi med reduceret intensitet anvendes før transplantationsindgrebet, giver et større antal MDS patienter muligheden for at blive helbredt. Kemoterapi med reduceret intensitet med blod- eller marvstamcelletransplantation (kaldes til tider for “mini” transplantationer) evalueres i kliniske undersøgelser. Disse transplantationer med reduceret intensitet har færre bivirkninger og kan være en anden mulighed for ældre patienter. Der er dog bekymring for, at ikke alle myelodysplastiske celler dræbes med kemoterapi med reduceret intensitet, og der derfor er større risiko for tilbagefald. Fremgangsmåden er attraktiv på grund af den lavere forekomst af bivirkninger, hvilket betyder, at behandlingen er mere udholdelig for ældre patienter, og at patienterne har en bedre chance for en vellykket transplantation. (Yngre patienter, som normalt er mere livskraftige, kan generelt bedre modstå standarddosis af kemoterapi, som dræber alle myelodysplastiske celler). Allogen blod stamcelletransplantation med reduceret intensitet undersøges i øjeblikket i kliniske forsøg.

Mange immundæmpende stoffer i forskellige kombinationer og doser undersøges for deres evne til at forebygge transplantat- afstødning på sikker vis uden at gøre patienten modtagelig over for infektioner.

Indtil nu har hundredvis af MDS patienter fået foretaget blod- eller marvstamcelletransplantation, og næsten alle disse patienter har været yngre end 40 år. Patienter, som overlever komplikationerne, har stor chance for at blive helbredt. Kontakt The Myelodysplastic Syndromes Foundation for yderligere oplysninger om knogle- eller marvstamcelletransplantation.

Oversættelse lavet i 2013.

Som knoglemarvs- eller stamcellerdonor bliver du en del af et stort internationalt netværk, hvor Danmark både sender stamceller til fjerne dele af verden og modtager stamceller fra andre lande. Kilde: Betina Sørensen Region Midt.

Andre behandlingsmuligheder

Behandling med vitaminer

Behandling med vitaminer har været et aktivt MDS-forskningsområde i de sidste to årtier. I reagensglasundersøgelser normaliseres myelodysplastiske celler ofte, når de eksponeres for vitaminer som f.eks. D3 og A (retinoidsyre). Kliniske undersøgelser har dog generelt set været en skuffelse. I øjeblikket er et større forskningsstudie meget optaget af at kombinere vitaminer med lave doser af kemoterapi og/eller vækstfaktorer som f.eks. EPO og GM-CSF. Det kan måske være en god ide at spørge specialisten mht. igangværende undersøgelser.

Eksperimentelle behandlinger

Et voksende antal eksperimentielle stoffer eller forsøgspræparater undersøges med henblik på brug ved behandlingen af MDS. Selvom der er mange nye eksperimentielle behandlingsmetoder, som f.eks. farnesyltransferase-hæmmere, glutathion stransferasehæmmere, tyrosinkinasehæmmere og histonedeacetylasehæmmere, er nogle behandlingsmetoder ikke nødvendigvis nye, men de undersøges fortsat, fordi de er lovende. Et eksempel er immunmodulatoren, antithymocytglobulin (Thymoglobulin®, Atgam®), som er effektiv i udvalgte patienter med specifikke karaktertræk, nemlig kortvarig transfusionsafhængighed, HLADR15-fenotypen og en alder på under 60. Disse stoffer danner samlet en række lægemidler og forbindelser, som til tider har forskellige eller overlappende virkemåder.

Behandlingen af MDS er under udvikling. Udover behandlingsmetoder med et enkelt stof fra én lægemiddelkategori undersøges der forskellige kombinationer af lægemidler fra forskellige lægemiddelkategorier. Et eksempel på en lægemiddelkombination, der undersøges i øjeblikket i kliniske undersøgelser, er azacytidin og histon deacteylasehæmmeren, MS-275. Det håbes, at brug af kombinationer af lægemidler med virkemåde på mere end ét målsted vil give et mere effektivt resultat, end et enkelt stof alene kan producere. Eksperimentielle, terapeutiske stoffer, som endnu ikke har modtaget FDA-godkendelse for behandling af MDS, vil måske være tilgængelige for patienter i kliniske undersøgelser. Nogle af disse stoffer, der måske har vist lovende resultater for behandling af lav og høj risiko MDS, står opført i tabellen nedenfor. Noge af stofferne kan have flere handlingsmekanismer og kan derfor tilhøre flere lægemiddelgrupper. Udover de i tabellen listede forbindelser er der også kliniske undersøgelser med apoptesereulerende stoffer, immunmodulatorer og histon-deacetylasehæmmere.

Kontakt The MDS Foundation, Inc., for yderligere oplysninger om disse stoffer eller for oplysninger om kliniske undersøgelser eller søg på clinicaltrials.gov efter relevante kliniske forsøg.

Informationskilder

Litteratur referenser for MDS patienter

  1. MDS Foundation (2012): "What Does My Bone Barrow Do?", The MDS Foundation Inc., New Jersey, USA. (klik på link for at downloade PDF-fil med bogen). Denne lille bog er også tilgængelig på dansk. Se under ressourcer.

Litteratur referencer for Sundhedsprofessionelle

De fire bøger herunder om MDS er medicinsk litteratur, og de kunne i december 2012 købes hos Amazon. Nogle er meget dyre og meget specielle.

Bennett, J.(editor), (2002): "My- elodysplastic Syndromes: Pa- thobiology and Clinical Ma- nagement (Basic and Clinical Oncology)", Marcel Dekker Inc., New York, USA.

Tilgængelig hos Amazon.com som Kindle bog eller trykt bog.

Greenberg, P. (2006): "Myelo- dysplastic Syndromes: Clinical and Biological Advances", Cambridge Univesity Press, Cambridge, UK.

Til gængelig hos Amazon.com som Kindle bog eller trykt bog.

Raza, A. and Mundle, SD (editors) (2001): "Myelodys- plastic Syndromes & Secon- dary Acute Myelogenous Leukemia: Directions for the New Millenium", Kluwer Acade- mic Publishers, Massachu- setts, USA.

Tilgængelig hos Saxo.com

Steensma, D. (editor), (2008): "Myelodysplastic Syndromes: Pathobiology and Clinical Management (Basic and Clini- cal Oncoloogy)", Informa Healtcare Inc., New York, USA.

Tilgængelig hos Amazon.com som Kindle bog eller trykt bog.