Forsknings Blog 2020-

2020-07-14 17.30 Niels Jensen

G-CSF givet inden azacitidin forbedre effekt i høj risiko MDS

I det femte oplæg om nye behandling til MDS fortalte Dr. Tomas Stopka om forbedring i azacitidin effect ved at give G-CSF vækstfaktor to dage inden azacitidin behandlingen. Dette forsøg er baseret på, at en registeranalyse af 142 høj risiko MDS patienter i det lokal register viste længere overlevelse af patienter, som havde fået G-CSF.

Forsøget involverede tre grupper af patienter: høj risiko MDS, AML med lavt blasttal, og CMML, som i et enkelt center open-label studie blev tilfældigt fordelt til at G-CSF før azacitidin eller blot azacitidin. Tilsyneladende var antallet af MDS patienter størst. G-CSF blev givet to dage før første dosis azacitidin, og to dage før sjette dosis azacitidin. Målet med forsøget var forbedre overlevelse og forsinke udvikling af AML.

Patienter i forsøget havde en median alder på over 70 år, og der var lidt flere mænd end kvinder. Der var flere patienter i grenen med G-CSF før azacitidin, og der var også andre forskelle mellem patienterne i de to grene.

Eksempelvis IPSS-r kategorisering, cytogenetisk score, og diagnose. Således var der 9 patienter med sekundær MDS i grenen, som fik G-CSF før azacitidin, men kun 2 i den gren. Grenene forekommer ikke at være balancerede.

Introduktionen af G-CSF gave forbedre komplet respons (48% mod 22%) og mindre progression til AML (11% mod 33%). Gensekventerings analyse viste, at tilstedeværelse af TP53 og/eller STAG2 mutationer uanset G-CSF niveau gav dårlige effekt.

Jeg mener, at man skal være meget forsigtig med at drage konklusioner baseret på et enkelt center open label forsøg, som tilmed synes ikke at have balancerede populationer af patienter i de forskellige grene. Alligevel skal man måske bede om en indsprøjtning med G-CSF to dage før man begynder sin azacitidin behandling.

Ønsker du at studere alle slide i denne præsentation nærmere, så skriv til niels.jensen@mds-and-you.info .

2020-07-14 15.00 Niels Jensen

Imetelstat giver varig transfusions uafhængighed til lav risiko MDS patienter

I det fjerde oplæg om nye behandlinger til MDS ved EHA25 Virtual fortalte Dr. Uwe Platzbecker om et fase 2 med lav risiko (IPSS - lav eller intermediær-1) MDS patienter uden del 5q, som var transfusions afhængige, og ikke længere havde effekt (tilbagefald) af EPO-lignende stoffer (ESA - erythropoiesis stimulerende stoffer) eller ikke var behandlelige (refraktære) med EPO-lignende stoffer, men fik varig transfusion uafhængighed med imetelstat.

Dette fase 2 forsøg omfattede 38 patienter med en medianalder over 70 år, og lidt flere mænd end kvinder, god personlig funktionsevne, og med de fleste relevante WHO 2001 MDS undertyper repræsenteret. Det var imidlertid ikke muligt at skældne mellem undertyper ved analysen af resultaterne.

Imponerende transfusions uafhængighed

42% af de deltagende patienter opnåede 8-ugers transfusion uafhængighed, 32% opnåede 24-ugers transfusion uafhængighed, og 29% 1 års transfusion uafhængighed. Median varighed af transfusions uafhængighed var 88 uger (over 7 år). Der blev også observeret varige hæmatologiske forbedringer hos ⅔ af deltagerne, bl.a. med forøgelse af hæmoglobinniveauet. Omkring en fjerdedel havde komplet respons både i blod og knoglemarv.

Figuren herover viser forskellige deltageres transfusion uafhængighed, og patienter, som stadig modtager imetelstat behandling. Patienter med mere end 1 års transfusion uafhængighed er mørkegrønne.

Sygdomsmodificerende egenskaber

Imetalstat har tilsyneladende også sygdomsmodificerende egenskaber, hvilket indikeres af, at 29% af patienterne var transfusion uafhængige i mere end et år, 76% havde hæmoglobinniveau forbedre med mere end 3 g/dL, og reduktion i SF3B1 allelfrekvens korrelerede med tiden til transfusions uafhængighed.

Et igangværende fase 3 forsøg Imerge undersøger om resultaterne holder til en nærmere undersøgelse. Desværre, kommer dette forsøg ikke til Danmark, som du kan læse her.

Ønsker du at studere alle slide i denne præsentation nærmere, så skriv til niels.jensen@mds-and-you.info .

2020-07-14 13.00 Niels Jensen

Pevonedistat kombineret med azacitidin forlænger overlevelse for høj risiko MDS patienter

I det tredje oplæg om nye behandlinger til MDS ved EHA25 Virtual fortalte Dr. Lionel Ades om et fase 2 forsøg, som kombinerede pevonedistat med azacitidin til behandling af høj risiko MDS patienter samt høj risiko CMML patienter og AML patienter med lavt blasttal.

Forsøget omfattede 120 patienter, hvoraf 67 havde højere risiko MDS, 17 havde højere risiko CMML, og 36 AML med lavt blasttal. Median alderen var over 70 år og der var omkring 3 gange så mange mænd som kvinder. Alle patientgrupper blev tilfældig fordelt til enten at blive behandlet med azacitidin alene eller med azacitidin plus pevonedistat. Forsøget var designet til at måle begivenhedsfri overlevelse (EFS - event free survival), men ikke på sygdomsniveau. Bivirkningerne var som forventet fra tidligere forsøg med pevonedistat og azacitidin hver for sig, kunne ifølge Dr. Ades nemt håndteres, bl.a. med dosisændringer.

De MDS patienter, som fik kombinationsbehandlingen var næsten ligeligt fordelt på IPSS-r risikogrupperne intermediær, høj og meget høj. I figuren herunder ses, at MDS patienterne havde signifikant bedre begivenhedsfri overlevelse med kombinationsbehandlingen end med azacitidin alene. Forskellen i total overlevelse er ikke statistisk signifikant.

I ovenstående figur er det også vær at bemærke hvor mange af de oprindelige patienter, som stadig er med efter 12, 24 og 36 måneder. Ingen af 35 patienter på azacitidin alene var med i forsøget efter 2½ år, mens der stadig 2 af de 32 patienter tilbage på kombinationsbehandlingen. For total overlevelse er forskellen ikke så markant.

Efterfølgende fase 3 forsøg går udenom Danmark

På baggrund disse positive resultater er et internationalt fase 3 forsøg i gang rettet mod samme grupper af patienter, men det forsøg søger ikke flere patienter. Så endnu en gang må danske MDS patienter blot vente på, at forsøget bliver færdig og at kombinationsbehandlingen bliver godkendt af EMA.

Dog er der mulighed for medfølende pleje (compassionate care). Firmaet bag fase 3 forsøget Millennium Pharmaceuticals, som ejes af Takeda, kan give adgang til kombinationsbehandlingen inden forsøget er afsluttet, såfremt de modtager en henvendelse fra en patients læge, og patienten ikke har andre behandlingsmuligheder.

Ønsker du at studere alle slides i den præsentation, som ovenstående er baseret på så skriv til niels.jensen@mds-and-you.info .

2020-07-13 21.30 Niels Jensen

APR-246 kombineret med azacitidin er godt nyt MDS patienter med TP53 mutation

I andet oplæg i samme session fortalte Dr. Thomas Cluzeau om fase 2 forsøget, som kombinerede APR-246 med azacitidin til MDS (om AML) patienter med TP53 mutationer. Forsøget blev udført af den meget aktive French MDS Group (en parallel til Nordic MDS Group).

TP53 mutationer ses hos 5-10% af de novo MDS eller AML og hos 25-40% af terapi relateret MDS eller AML, og endnu mere i patienter med komplex karyotype samt i 20% af del 5q MDS patienter. Denne gruppe patienter har dårlig eller kort effekt at eksisterende behandlinger og en høj risiko for tilbagefald efter allogen stamcelletransplantation.

Fase 2 forsøget omfattede MDS patienter med intermediær, høj eller meget høj risiko sygdom og AML patienter - alle med TP53 mutation. Alle patienter fik APR-246 og azacitidin i seks behandlingsperioder. En behandlingsperiode var 28 dage med APR-246 givet intravenøst day 1-4 og azacitidin subkutant dag 4-10. Efter de seks perioder stoppede patienter uden effekt, og mens resten havde valget med at fortsætte med APR-246 plus azacitidin indtil tilbagefald eller allogen stamcelletransplantation efterfulgt af vedligeholdelsesbehandling. Forsøget primære mål effekt baseret på internationale arbejdsgruppers kriterier. Andre mål var overlevelse, varighed af effekt, og forværring af AML.

MDS Patienterne i forsøget og deres behandlingseffekt

MDS patienter havde en median alder på 74 år, med ¾ med meget høj risiko sygdom, 15% med høj risiko sygdom og 10% med intermediær risiko sygdom. Lidt over 50% af MDS patienterne havde del 5q mutation, og 85% havde komplex karyotype. I alt deltog 34 MDS patienter i forsøget, hvoraf 6 stoppede deltagelse under forsøget.

For den gruppe MDS patienter, som faktisk modtog behandling var den objective responrate (ORR) - forholdet mellem antal patienter, som har opnået komplet eller partiel respons, og antallet af evaluerede patienter - var 75%. 57% havde komplet respons, og 7% ikke komplet respons, og endelig 11% med stabil sygdom med hæmatologiske forbedringer.

Gensekventering af TP53 mutationer

50 TP53 prøver fra 39 patienter blev gensekventeret og analyseret for typer af mutationer (missense, nonsense, splice-site, frameshift og indel). Der var mange missense mutationer, og de fleste mutation blev fundet i det DNA bindende område. Næsten alle patienter havde en TP53 mutation i dette område. Figuren herover viser sammenhængen mellem hvor man finder TP53 mutationerne (PRD, DBD eller TET) og patienternes effekt af behandlingen (grøn CR, blå CRi, orange PR, gul SD med HI, grå SD og sort PD) samt typen af TP53 mutation (form: cirkel missense, trekant top op nonsense, trekant top ned splice-site, rombe frameshift, og firkant indel).

På baggrund er disse resultater er et international fase 3 forsøg som sammenligner APR-246 plus azacitidin med azacitidin alene i MDS patienter med TP53 mutation startet. Desværre foregår forsøget kun ved hospitaler i USA og Frankrig. Særligt internationalt kan de ikke siges at være.

Ønsker du at studere alle slides i den præsentation, som ovenstående er baseret på nærmere, så skriv til niels.jensen@mds-and-you.info .

2020-05-17 16.00 Niels Jensen

Metformin undertrykker vækst af leukæmiceller

Leukemia Research har den 15. maj 2020 offentliggjort en artikel om hvordan metformin undertrykker vækst af leukæmiceller. Metformin har været brugt i mange år til behandling af type 2-diabetes, og virker sænkende på blodsukkeret ved at øge virkningen af insulin og optagelsen af sukker i musklerne.

I artiklen "Metformin undertrykker vækst af leukæmiceller delvist via nedregulering af AXL modtager tyrosin kinase" ("Metformin suppresses the growth of leukemia cells partly through downregulation of AXL receptor tyrosine kinase") fremhæver tre japanske forskere følgende punkter:

  • Metformin hæmmer vækst af leukæmiceller delvist gennem nedregulering af AXL kinase
  • Metformin øver den vækst-undertrykkende effekt af af AXL hæmmeren TP-0903
  • Metformin blokkerede AXL opregulering som fremmes at doxorubicin
  • Metformin nedregulerede TYRO3 og MERTK i nogle keukæmiceller
  • Metformin kan bruges som en fremmer i patienter, hvis leukæmiceller udtrykker AXL

Det var rigtigt mange fremmed ord og forkortelser. Lad os tage dem en ad gangen. Nedregulering betyder, at en proces eller reaktion, som hele tiden foregår i vore raske eller syge celler i en vis grad stoppes. Opregulering er det modsatte.

Lidt forklaring

At hæmme er det samme som at reducere eller at undertrykke. Så et stof, som hæmmer en reaktion, kaldes en hæmmer. Husk, at i cellen - syg eller rask - foregår rigtig mange processer eller reaktioner samtidig. Et lægemiddel er et stof som undertrykker en eller flere reaktioner - forhåbentlig kun i de syge celler, så en sygdoms udvikling bremmes eller stoppes.

AXL, TYRO3 og MERTK er medlemmer af TAM-familien af såkaldte receptor tyrosin kinaser. Kinaser er enzymer, som fremmer phophorylering i en syg eller rask celle.

Artiklens indhold med de japanske forfatteres ord oversat til dansk

"Metformin er et anti-diabetisk lægemiddel, der vides at have anticanceraktivitet ved at hæmme det mekanistiske mål for rapamycin (mTOR); andre molekylære mekanismer kan imidlertid også være involveret. I dette arbejde undersøgte vi virkningerne af metformin på aktiviteten af ​​receptortyrosinkinaser fra TAM-familen (TYRO3, AXL og MERTK), som har vigtige funktioner i leukæmicellecellevækst. Resultaterne indikerede, at metformin undertrykte in vitro-væksten af ​​fire leukæmicellelinjer, OCI / AML2, OCI / AML3, THP-1 og K562 på en dosisafhængig måde, hvilket svarede til nedreguleringen af udtryk og phosphorylering af AXL og hæmning af dets nedstrømsmål såsom fosforylering af STAT3. Endvidere øgede metformin de undertrykkende virkninger af AXL-hæmmeren TP-0903 (et lille molekyle) på væksten af ​​OCI / AML3- og K562-celler og forhindrede doxorubicin-induceret AXL-aktivering i K562-celler, hvilket inducerer kemoresistens i leukæmiceller, hvilket således potenserer doxorubicin-anti- proliferative effekter. I betragtning af at metformin også nedregulerede ekspression af TYRO3 og phosphorylering af MERTK, indikerer disse opdagelser, at anti-leukemiske effekter, der udøves af metformin, delvis kan skyldes inhiberingen af ​​TAM-kinaser. Metformin har således et klinisk potentiale for patienter med leukæmiceller, der er positive for AXL og de andre TAM-proteiner såvel som aktiveret mTOR."

Potentialet af denne grundforskning

Essencen af dette laboratoriearbejde er, så vidt jeg kan forstå, at det ville være en god idé, at lave et klinisk forsøg, hvor man gav nogle leukæmi patienter med leukæmiceller, der er positive for AXL og de andre TAM-proteiner metformin, for at undersøge om disse laboratorie resultater også holder i klinikken - eller måske burde der lige først laves forsøg med rotter? Spændende er det imidlertid, at man med et kendt stof kan hæmme væksten af leukæmiceller.

Desværre skriver de ikke, at stoffet slår leukæmicellerne i hjel.