2018-2019 Forsknings Blog

Hvor kan kunstig intelligens hjælpe sundhedssektoren?

2019-10-26 16:45 Niels Jensen

Sundhedssektoren i Danmark og mange andre steder mangler varme hænder. Derfor er der fokus på om der er arbejde, som ikke direkte involvere patienter, som kan automatiseres eksempelvis ved brug af kunstig intelligens. Forlig offentliggjorde NEJM Catalyst, som er del af gruppen bag New England Journal of Medicine, som er et af det mest respekterede medicinske tidsskrifter en rapport med titlen "Hvordan kunstig intelligens (AI) ændrer arbejde i sundhedssektoren" (originale engelske titel: "How Artificial Intelligence (AI) Is Changing Health Care Delivery" - klik titlen for at læse orginal rapporten) og i det følgende omtales eksempler fra denne rapport, som også kunne tænkes af finde anvendelse i den danske sundhedssektor.

AI ved diagnose

Inden for diagnose af bryst kræft fortæller rapporten "I en udfordringskonkurrence, der simulerede læsning af patologiske billeder, overgik syv dyb-læringsalgoritmer et panel med 11 patologer i at påvise lymfeknudermetastaser i vævsafsnit hos kvinder med brystkræft." Billeder taget efter behandling af kvindernes brystkræft. Diagnostiske applikationer er allerede tæt på kommercialisering. På kort sigt vil disse systemer blive anvendt på en måde så AI systemet øger lægens effektivitet. En radiolog kunne for eksempel spare tid ved at overvåge en algoritme, der er programmeret til at analysere billeder, finde abnormiteter og give foreløbige analyser. En hybridmodel som denne, der kombinerer AI-systemer og menneskelige eksperter, vil sandsynligvis have størst succes med at forbedre resultaterne, da algoritmer er mere tilbøjelige til at identificere falske positiver (såkaldte type 1-fejl), mens klinikere måske er mere tilbøjelige til at finde falske negativer (såkaldte type II-fejl), som det ses i patologiudfordringen nævnt ovenfor.

Udfordringerne ved anvendelse af kunstig intelligens i forbindelse med diagnose er ifølge rapporten integration i de kliniske arbejdsgange, demonstration af sikkerhed og effektivitet samt opdatering efterhånden som nye data bliver tilgængelige. Desuden mener forfatterne til rapporten, at det kan være vanskeligt at diagnosticere nogle sjældne sygdomme, som eksempelvis MDS.

AI ved behandling

Om anvendelse ved behandling fortæller rapporten, at nogle af de robotter, som anvendes som kirurgens forlængede arm også kommer med råd under operationen. Senere fortæller de, at man i kontrolleret forsøg med anvendelse af et AI-system under koloskopi - en procedure jeg fornylig har været igennem to gange - resulterede i to gange højere detektionshastighed af polypper (som kan være et forstadige til kræft). Udvikling af denne type robotteknologi er mange steder under implementering i operationsstuerne.

Eftertanke

Selv tænker jeg, at en samlet analyse af alle de praktiserende lægers journal måske kunne anvendes til at udvikle en assistent, som måske kunne hjælpe disse læger med at finde nålen i højstakken, som eksempelvis en patient med MDS, og måske også identificere personer, som ikke er syge, men alligevel tager en god bid af lægens tid, og måske var bedre hjulpet med andre offentlige ydelser.

Såfremt du læser hele rapporten og får ideér til hvor kunstig intelligens kunne være en hjælpende hånd i det danske sundhedssystem, så skriv til niels.jensen@mds-and-you.info .

Hvad bør være trigger for blodtransfusion?

2019-06-23 20.30 Niels Jensen

I det seneste nummer af tidsskriftet Blood fra den 20. juni kommenterer Beth Shaz en artiklen af en Mølller et.al, som har lavet et klinisk forsøg omkring hæmoglobin niveau som udløser for transfusion med røde blodlegemer af patienter, som gennemgået forskellige kirurgiske procedure. Undersøgelsen umiddelbare resultater er ikke relevant for hæmatologiske patienter, men den principielle diskussion om hvad udløseren for transfusion med røde blodlegemer bør være er absolut relavant indenfor hæmatologien.

Den tradiionelle tankegang omkring transfusion af røde blodlegemer er minimering af omkostning ved at anvende et lavt niveau af hæmoglobin som udløser af tilbud om transfusion med røde blodlegemer. Eksempelvis 5 g/dL, 6 g/dl, 7 g/dl eller 8 g/dL - ofte afhængigt af læge og hospital. Forskning peger i retning af at man skal se på en række ting, som forskellige patientgrupper, kortids- vs langtidsbehandling: vævsiltning, intraoperativ ilt afmætning, langtids evaluering, korttids evaluering. Fra Shaz i Blood den 20. juni 2019.
Grafisk fremstilling af Møller et.al forsøg med kirurgiske patienter og blodtransfusioner efter operation. Fra Mølller et.al i Blood den 20. juni 2019.

Møller et.al's forsøg går i alt sin enkelthed ud på at undersøge, om der for den relevant gruppe patienter er forskel på om en transfusion udløses ved et hæmoglobin niveau på 8 g/dL eller 9,7 g/dL. Undersøgelsen viste, at den første gruppe (transfusion ved 8 g/dL) havde 15 dage efter operation et hæmoglobin niveau, som var 0,9 g/dL under den anden gruppes niveau. Gruppen med lav udløser niveau havde en højere afmætning og større komplikationer efter 90 dage, men der var ingen forskel mellem grupperne m.h.t. muskel iltafmætning, 30 dage bivirkninger og dødelighed. Resultater fra mere end 25 undersøgelser giver opbakning til den ristriktive holdning til blodtransfusioner.

Så hvorfor ikke blot vælge det lave udløser niveau? Og spare nogle hospitalsudgifter? En gennemgang af RBC-transfusions påvirkninger hos kritisk syge patienter afslørede, at hos patienter med unormal vævsiltning inden transfusions forbedredes iltningen signifikant efter transfusion, hvilket tyder på, at vævsiltning kan være en bedre indikator for transfusionsbehov end hæmoglobin.

Derfor ville det være godt, såfremt der blev taget initiativ til at klinisk forsøg med henblik på evaluering af forskelige udløsere af transfusion hos lav og intermediær risiko MDS patienter som man i et randomiseret studie kunne sammenligne udløsning af blodtransfusion baseret på niveauet af hæmoglobin i blodet umiddelbart inden transfusion med udløsning af blodtransfusion baseret på iltmætningen af blodet umiddelbart inden transfusion.

Du kan finde Møller et.al's artikel her, og Beth Shaz's kommentar her, og et link til en dansk oversættelse af Beth Shaz's kommentar finder du her. Kommentarer til oversættelse modtages gerne på niels.jensen@mds-and-you.info

ctDNA måling giver bedre resultater end andre målinger på det periferer blod, og er lige så følsom, som målinger på knoglemarven. Fra Heuser og Lai i Blood den 20. juni 2019.

Nyt om MRD-måling

Måske kan knoglemarvsprøver undgås i fremtiden

2019-06-23 15.00 Niels Jensen

I det seneste nummer af tidsskriftet Blood fra den 20. juni kommenterer Heuser og Lai på en artikel af Nakamura et.al, som har undersøgt muligheden for at måle MRD hos leukæmi og MDS patienter, som har gennemgået en allogen stamcelle transplantation ved at undersøge cirkulerende tumor DNA (ctDNA). ctDNA er tumor i blodserumet, som er den væske, der bliver tilbage efter man har fjernet blodcellerne.

MRD positivitet betyder, at der er detekter-bar restsygdom tilbage, mens MRD negativitet betyder, at der ikke er nogen detekter-bar sygdom tilbage. Normalt anser man sygdommen som ikke detekter-bar såfremt MRD er under 0,0001, og modsat at sygdommen er klart tilstede ved en MRD over 0,01. Flowcytometri og real-tids polymerasekædereaktion (PCR)-baserede metoder anbefales i øjeblikket til MRD bestemmelse, mens næste generations sekventering (NGS) anvende stadigt hyppigere. Bestemmelse af MRD anvendes rutinemæssigt til overvågning af CML patienter, som er med i et STOP-forsøg. Nakamura et.al anvender en særlig type PCR, som kaldes dråbe digital PCR (ddPCR), og har en følsomhed på 0,0004. De konkluderer, at ddPCR har samme følsomhed, som en knoglemarvsprøve. Dette giver håb om, at leukæmi og MDS patienter, som har gennemgået en alloSCT fremover har behov for færre knoglemarvsprøver efter alloSCT. Og det er jo godt nyt for de leukæmi og MDS patienter, som synes en knoglemarvsprøve er noget af det ondeste i verden.

Spørgsmålet er imidlertid hvor kommer det cirkulerende tumor DNA i blodserumet fra? Bliver det aktivt udskilt fra kræftcellerne eller er det simpelthen affald fra døende leukæmiske celler? Det ved vi faktisk ikke, idet vi endnu ikke ved, hvordan tumor DNA'et kommer til at svømme rundt i blodet.

Du kan finde Nakamura et.al's artikel her, og Heuser og Lai's kommentar her, og et link til en dansk oversættelse af Heuser og Lai's kommentar finder du her. Kommentarer til oversættelse modtages gerne på niels.jensen@mds-and-you.info

Målinger er MRD efter 1 og 3 måneder efter alloSCT ved ctDNA og knoglemarvsprøve. Fra Møller et.al artikel i Blood den 20. juni 2019.

Spændende resultater i CPH

2019-06-04 21.00 Niels Jensen

15. Int. Symp. om Myelodysplastiske Syndromer afholdt på Tivoli Hotel & Congress Center i København fra den 8. til den 11. maj 2019

Symposiet startede med en særlig eftermiddag med fokus på sygeplejerskers role i forbindelse med behandling af MDS. Over de følgende 2½ dag var der fokus på forståelse og behandling af MDS. Og eksempler på, at eksperter ikke altid er enige.

Historien om MDS og MDS Foundation, som er hovedarrangør af symposiet.

Knoglemarvstransplantation med 87% 1 års overlevelse

Sygeplejerske programmet åbnede med en patienthistorie. Det var en 63 årig ingeniør, som boede i København, havde en søn og en datter samt tre børnebørn. I 2014 viste en rutinemæssig blodprøve et lavt antal blodplader, og en senere knoglemarvsprøve viste mutationer i 30% af stamcellerne. Så på det tidspunkt anbefalede lægerne var en knoglemarvstransplantation. Heldigvis kunne lederen af transplantationsholdet fortælle, at med en ny forbehandling introduceret i 2016, så var 1 års overlevelsen 87%! Så det blev et ja til transplantation.

Afslutningsvis kom ingeniøren med nogle gode råd til sygeplerskene om hvad man ikke skulle sig til en patient, som lige havde fået en ny knoglemarv. Det fremkaldte lidt munterhed i lokalet.

MDS Alliance repræsentanter fra Danmark, Frankrig, Storbritanien og Tyskland samlet på MDS Alliance stand unden pause på symposiets første dag.

Erfarne patienter som støtter til nydiagnosticerede

Kristina Nørskov fortalte om hendes undersøgelser af støtte til nydiagnosticerede akut leukæmi (AL) patienter fra mere erfarne patienter med personlige erfaringer med sygdommen. Hendes arbejde var delt i 3 undersøgelser:

  1. At undersøge hvordan nydiagnosticerede AL patienter oplever diagnose og første behandling samt deres behov og præferencer for social støtte.
  2. At undersøge gennemførlighed og sikkerhed ved støtte fra patient ambassadører (tidligere AL patienter) samt eventuelle påvirkninger af psykologisk velvære og symptomer hos nydiagnosticerede AL patienter.
  3. At undersøge erfaringer og perspektivet ved at bringe ambassadører og ny diagnosticerede AL patienter sammen.

Det var inteessant at høre om et projekt LyLe har været en aktiv deltager i blive omtalt i et internationalt forum, da Kristina Nørskovs resultater, sandsynligvis vil kunne anvendes på tværs af kræftdiagnoser og på tværs af landegrænser.

Familiemedlemmers støtte kan være afgørende for patientens behandlingsresultat

Netop derfor er det vigtigt at undersøge familiemedlemmers behov for støtte, hvilket Iben Husted Nielser gør i projektet FAM CARE. Baggrunden er lange og intensive behandlingforløb, som oftere give i hjemmet eller ambulante klinikker, og som kan påfører familiemedlemmer en større byrde og behov, som der ikke tages vare på. Det øger risikoen for at familiemedlemmers livskvalitet påvirkes negativt af angst eller depression, og disse påvirkninger kan igen påvirke patienten.

FAM CARE støtte modellen bruger både teknologi og ansigt til ansigt møder.

Projektet har tre dele:

  • Interview på tre tidspunkter med familiemedlemmer til nyligt diagnosticerede hæmatologiske patienter.
  • Spørgeskema undersøgelse på landsplan til familiemedlemmer af nyligt diagnosticerede hæmatologiske patienter.
  • Forundersøgelse af en-til-en gensidig støtte model (FAM CARE) mellem familiemedlemmer til tidligere diagnosticerede patienter og familiemedlemmer til nyligt diagnosticerede hæmatologiske patienter.

Perspektivet er, at FAM CARE vil forbedre familiemedlemmets livskvalitet, og muligvis resulterer bedre patientstøtte, bedre patientforløb og bedre behandlingsresultater. De begrænsede ressourcer i sundhedssystemet gør det nødvendigt at udvikle alle ressourcer ved en pragmatisk forankring i klinikken og involvering i forskningsprocessen. FAM CARE støtte modellen har også potentiale udenfor det hæmatologiske område.

Efter en kort pause gav afdelingsleder Lars Kjeldsen fra Klinik for Blodsygdomme en opdatering om klassifikation og behandling af MDS. Det blev efterfuldt af Marie Bills oplæg om fremtidige behandlinger af MDS baseret genetik, dvs forståelse af vor arvemasse og særligt de forandringer (mutationer), som vi udvikler med alderen. Da der ikke findes en egentlig kur for MDS, så kan meget behandling, med eksempelvis blodtransfusioner, EPO og vækstfaktorer karakteriseres som symptombehandling, og det fortalte Anne Dünweber fra Rigshospitalet om.

Det ny sort: Hjemmebaseret kemo behandling

Katrine Fridthjof fortalte om det nye sort inden for hæmatologien: Kemo og anden behandling i patientens hjem med så få dagsbesøg på hospitalet som muligt - og helst helt uden indlæggelser.

Kemo i hjemmet startede som et forsøg på Rigshospitalet for et par år siden, og er nu implementeret eller ved at blive implementeret på alle hæmatologiske behandlingsteder i Danmark fordi det er en klar vind-vind situation.

Patienten får mere tid til at fortsætte med at leve sit liv, som før hun/han blev patient. Det betyder, at man kan fortsætte sin uddannelse, og ikke kommer et år bagefter blot fordi man skal have kemobehandling. Man kan gå i biografen, i teatret, til koncert eller på restaurant (såfremt appetitten rækker til det!). Hospitalet får mere tid til de rigtig syge patienter. Når man bliver hjemmekemopatient, så bliver man udstyret med en livlinje til hospitalsafdelingen, som man kan ringe til 24/7 for øget trykhed både for patient og personale.

Ventetiden udnyttes til at komme i form

På Klinik for Blodsygdomme på Rigshospitalet har man udført et forsøg med patient aktiviering via rådgivning og træning for akut leukæmi (PACE-AL) patienter. Det har, som ses på billedet ovenover medført, at der er kommet træningsrum, hvor patienter gratis kan bruge udstyret mens de venter på at se en læge eller en sygeplejerske. Tilbudet om brug af træningsrummet gælder både indlagte og ambulante patienter (rummet kan i periode være reserveret til særlige forløb). Mary Jarden fortalte om dette projekt, som også omfatter Herlev Hospital.

Ny viden, men ingen nye lægemidler

præsenteret ved MDS Symposiet i København

2019-06-04 11.00 Niels Jensen

Hvert andet år afholder MDS Foundation et internationalt symposium hvor læger og forskere, som arbejder på at forbedre mulighederne for patienter med MDS mødes i 2½ dag for at præsentere de seneste forskningsresultater og diskutere diagnose og behandling af sygdommen under overskriften "Fremme Forskning og Patientpleje" ("Advancing Research and Patient Care"). Symposiet blev annonceret med billedet her, men under 2½ dage var der ikke megen tid til at se på København til trods for at en af hovedkræfterne i den danske organisations kommittee overlæge Kristen Grønbæk fra Klinik for Blodsygdomme på Rigshospitalet i åbningstalen kraftig opfordrede de udenlandske gæster til at få set på København og Nordsjælland.

Symposiet blev åbnet onsdag aften med en velkomst tale af overlæge Kirsten Grønbæk og et foredrag med titlen "MDS' oprindelse og udvikling" ("The origins and evolution of MDS") af Dr. Benjamin Ebert, som er professor ved Harvard Medical School. Dette foredrag vil sammen med alle det øvrige præsentationer fra symposiet være tilgængelige som video på MDS Foundations hjemmeside www.mds-foundation.org.

Det officielle program havde foredrag torsdag fra kl. 8.00 til kl. 17.00, fredag fra kl. 8.00 til kl. 17.00 og lørdag fra kl. 8.00 til kl. 12.00. Hver dag var en halv time med mød eksperten (Meet the Expert) indenfor forskellige specialer. Torsdag morgen hørte jeg Dr. Casey O'Connel tale om kliniske erfaringer med immunhæmmere (immune check point inhibitors), og fredag morgen hørte jeg Dr. Brigitte Schlegelberger tale om om genetisk rådgivning ved MDS - hvad fortæller jeg min patient? (Genetic counseling in MDS - What do I tell my patient?). Dr. Casey O'Connel gav et overblik over hvilke stoffer der blev udført forsøg med og eksempler på, at behandling med disse lægemidler gav længere perioder med stabil sygdom, men alligevel ikke opfyldte den internationale arbejdsgruppes kriterier for god effekt. Dr. Brigitte Schlegelberger første at behandle dilemmaet i forbindelse med brug af den nyeste gensekventeringsteknologi, hvor resultatet kan fortælle om arvelig disponering for forskellige alvorlige sygdomme, men ikke sige noget om hvorvidt patient overhovedet vil udvikle den pågældende sygdom.

En gennemgang af alle tolv sessioner vil blive lang og nok også kedelig for de fleste læsere, så derfor vil jeg blot fortælle om foredrag, som jeg fandt særligt interessante, og ellers henvise til videoerne på MDS Foundations hjemmeside.

Bro mellem opdagelse og behandling

Som en del af lørdagens program holdt Dr. David Steensma fra Harvard Medical School et oplæg med titlen "Bro mellem opdagelse af ny viden og behandling" ("Bridging the canyon between discovery and therapy"), hvori han fortalte om de fremskridt, der er gjort indenfor forståelse af sygdommen MDS, uden at der er gjort fremskridt i behandlingen af sygdommen. Faktisk skal vi tilbage til nullerne for at finde den senest godkendte behandling til MDS. Indenfor den belægtede sygdom AML blev der alene i 2018 godkendt fire nye lægemidler. Der imidlertid et vist håb om, at et lægemidlet Luspatercept bliver godkendt til behandling af lav risiko MDS allerede i år.

Selv MDS eksperterne er uenige om valg af behandling

Fredag eftermiddag blev et panel af MDS eksperter konfronteret med virkelige patient forløb fra AUH, OUH og Riget med information serveret, som de behandlende læger fik dem undervejs i sygdomsforløbene. De deltagene eksperter var Dr. Aristoteles Giagouunidis (Tyskland), Dr. David Bown (Storbritanien), Dr. David Steensma (USA), Dr. Eva Hellström-Lindberg (Sverige), John Bennett (USA) og ordstyrer var Dr. Moshe Mittelman. De enkelte patient forløb blev forelagt panellet af læger fra det involverede hospital, og så skulle panellet beslutte hvad næste skridt i behandlingen af den pågældende patient skulle være.

Det blev en yderst lærerig halvanden time, hvor man som patientrepræsentant fik øjnene åbne for at beslutningen om hvilken behandling en given patient skulle have ikke var så sort-hvid, som man gik og troede. Det er er mange nuancer af grå. Og ofte var der stor uenighed blandt ekspertpanellets medlemmer. Man fornemmede virkelig, at MDS eksperterne forholdt sig til informationerne, som var det deres egne patienter. Og konklusionen var, at man som MDS patient ikke blev behandlet på samme måde i Boston, Leeds og Stockholm.

Fra artikel i Blood 2015 126:607 om IPSS-R med molekulære informationer fra gensekventering.

Nyt prognose system på vej

Først fik MDS læger IPSS - International Prognistic Scoring System. Det var helt tilbage i 1997. Det indeholdt fire prognose niveauer: lav, intermediær-1, intermediær-2 og høj, og blev brugt i mere end ti år. Så i 2012 kom IPSS-R. Det indeholdt fem prognose niveauser; meget lav, lav, intermediær, høj og meget høj, og var baseret på cytogenesisk katagori, procent blaster i knoglemarven, hæmoglobin niveauet, blodplade niveauet og neutrifil niveauet. Og ved 15. Int. Symposium om MDS i København fortalte Elli Papaemmanuil om den næste udgave af IPSS, som forventes at blive færdig slutning af dette år eller begyndelse af næste, og som udover de elementer, som indgår i IPSS-R også vil basere sig på resultater fra gensekventering.

Alle disse prognose systemer er baseret på patientens status på diagnose tidspunktet, og kan formelt set ikke anvendes på et senere tidspunkt i patients forløb. Alligevel bemærkede jeg, at det var præcis hvad de internationale eksperter i fredagens paneldiskusion af forskellige danske patienter gjorde. Så praksis tager en smule let på den teoretiske basis.

Fantastiske transplantations resultater fra Rigshospitalet

Det blev meget stile i den store sal, da Dr. Lone Friss torsdag eftermiddag præsenterede resultater af en ny kombination cocktail af stoffer til forbehandling af patienter, som skulle gennemføre en allogen hæmatopotisk stamcelle transplantation. Hun kunne fortælle om 1 års overlevelse omkring 87%. Og det til trods for, at man havde transplanteret flere MDS patienter i de seneste 3 år end i de periode man sammenlignede med, og personerne som gennemførte en transplantation både var blevet signifikant ældre og havde flere sygdomme udover MDS end patienterne i de periode man sammenlignede med.

Figuren viser, at den hidtil rapporterede 5-års overlevelse for MDS patienter, som havde undergået en transplantation var omkring 33%. Rigshospitalet har på nuværende tidspunkt kun data for 3-års overlevelsen, men den er over 70%, og med en kurve som det tredje år ikke falder særligt meget. Den nederste figure viser dog, at der er sket en forbedring i 2-års overlevelsen fra omkring 38% til omkring 53%. Stadig langt fra de resultater, som Dr. Lone Friis presenterede. De to figurer er fra hjemmesiden BeTheMatch https://bethematchclinical.org/transplant-indications-and-outcomes/disease-specific-indications-and-outcomes/mds/

Resten af symposiet i overskrifter

MDS Biology

Denne session behandlede spørgsmål som: Hvilke behandlingsmål kan man finde i MDS stamcellen? Og kan man overvåge den? Hvilke rolle har MDS stemcelle når sygdommen udvikler sig til AML? Er den såkaldte stamcelle niche hønen eller ægget?

MDS Epigenetic

I denne session behandledes emner som: Hvad er rollen for TET2-epigenetik i myeloid kræftsygdomme? Omformer TET2-tab de bindende regioner af HMGA2 og fremmer udviklingen af mds? Hvad er forbindelsen mellem epigenetisk teori og immunsystemet? Hvad er den epigenetiske regulering i MDS / AML?

MDS og målrettet medicin

Denne session havde fokus på spørgsmål som: Oprindelsen af tilbagefald i MDS / AML? Can find a genetic agorithm for MDS treatment? Hvordan påvirker livskvalitet beslutninger omkring MDS?

Beslutningstagning ved allogen stamceltransplantation

Som overskriften antyder var fokus i denne session på allogen stamcelletransplantation med spørgsmål som: Hvad er behandlingsmulighederne ved tilbagefald efter stamcelletransplantation? Hvordan kan vi forbedre overlevelse efter allogen stamcelletransplantation? Bør man tilbyde stamcelletransplantation til CCUS patienter med 3 eller flere mutationer? Bør man stamcelletransplanterer TP53 muterede MDS / tMDS patienter?

Immunforstyrelser ved MDS

I denne session behandledes spørgsmål relateret til immunsystemet som: Spiller myeloide undertrykkende celler en rolle ved MDS? Er immundysregulering ved MDS et organiseret rod? Vil brug af kunstig intelligens til analyse af flowcytometri data ved mistanke mds muliggøre en præcis og hurtig diagnose?

Modulering af immunsystemet ved behandling af MDS

Denne session satte fokus på behandlinger af MDS, som påvirkede immunsystemet, ekspempelvis: Bør man kombinerer hypomethyleringsmidler og immunsystemhæmmere? Hvordan overholdes behandlingsvejledningerne i Italien? Vil oral vitamin C-tilskud til blodkræftpatienter som behandles med azacitidin normaliserer plasma-vitamin C niveauet og fremkalder epigenitiske forandringer? Hvilke forsøg er undervejs med vaccination ved MDS / AML? Er der konsensus om nøgleudfalds sæt ved behandling af myelodysplastiske syndromer?

Nye lægemidler og kombinationer

I denne session var fokus på nye behandlinger på vej, som: Hvad nyt er på vej til lav risiko MDS patienter? Kan man målrette behandlingen til såkaldte splejsningfaktor mutationer? Hvad kan tilbydes høj risiko patienter efter azacitidin? Kan man kombinere azacitidin med lenalidomid (LEN), valproinsyre (VPA) eller Idarubicin (IDA) til høj risiko MDS-patienter?

Prædisponeringssyndrom hos pædiatriske og voksne MDS-patienter

Denne session handlede om arvelig MDS og søgte svar på spørgsmål som: Hvad giver genetisk prædisponering for udvikling af MDS? Hvad er mekanismerne SAMD9 og SAMD9L mutationer påvirker blodkræft på? Hvad er pædiatrisk MDS? Etisk debat: gør det eller gør det ikke?

CMML

Denne session handlede om CMML, som nok er en blodkræft, men ikke er MDS: Kan prækliniske modeller af CMML (TET2 / NRAS) fortælle om følsomhed over for MAPK-hæmmere? Hvordan behandles CMML inklusive RAS-muterede patienter? Hvad er de molekylære karakteristika og den klonale arkitektur af MDS / MPN hos voksne? Hvad er de langsigtede overlevelsesresultater og prognostiske faktorer for myelodysplastisk syndrom med høj risiko / kronisk myelomonocytisk leukæmi behandlet med guadecitabin?

4 Tito Bastionello priser gik til Francesca Vinchi (USA), Isabel Hofman (Sverige), Elli Papeemmanuil (USA) og Zuzana Tothova (USA)

Francesca har undersøgt jern som en risiko faktor for åreforkalkning hos ældre transfusionsafhængige MDS patienter, Isabel har undersøgt om frekvensen af vilde hematopoeitiske celler og stamceller forudsiger behandlingsbehov hos MDS-RS patienter, Elli har undersøgt en videnbaseret metoder til karakterisering og fortolkning af molekylære biomarkører i MDS, og Zuzana har undersøgt hvordan cohesin mutationer ændrer kromatin struktur, DNA skade reparation og splejsning, og åbner nye sårbarheder i MDS og AML. Tito Bastionelle fik sin MDS diagnose i 2001, da der ikke var andre behandlingsmuligheder end blodtransfusion.

Deltagelse i et symposium, som 15. Int. Symposium om Myelodysplastiske Syndromer i Tivoli Hotel & Congres Center i København over 3 dage er ikke billigt. Alene registreringen koster næste 5.000 kr, og det er ikke noget man lige hiver op ad lommen. Men i efteråret 2017 annoncerede overlæge Kirsten Grønbæk i LyLes lukkede facebook gruppe efter MDS patienter, som var interesserede i at følge hendes forskning indenfor epigenetik og målrettet behandling, sådanne personer kaldes på udenlandsk 'patient advocates'. Tre personer meldte sig: Marika, Pauline og Niels. Vi fik alle tilbudt at deltage i MDS 2019 i København. Men når man er på arbejdsmarkedet, så er det vanskeligt at rive 3-4 dage ud af kalenderen for at tage til København. Så vi var kun to danske MDS patienter som deltog i symposiet, Pauline og mig. Det var en rigtig god oplevelse.

Det 16. Int. Symposium om Myelodysplastiske Syndromer afholdes i Toronto, Canada i maj 2021. Og da min hustru er fra Canada, så er det ikke helt usandsynligt, at vi vælger af kombinerer min deltagelse i symposiet med familiebesøg i Ontario.

Kræftpatient modtager kemoterapi.

Øget risiko for terapi relateret MDS/AML efter kemobehand- ling af faste tumorer

2019-02-03 13.00 Niels Jensen

Ved en retrospektiv undersøgelse af patienter, som har fået terapi relateret MDS / AML har forskere National Institutes of Health fundet, at kemobehandling af mange faste tumor giver en øget risiko for terapi relateret (tMDS) eller AML med undtagelse af tyktarmskræft. tMDS betegnes også som sekundær MDS.

Diagrammet her viser hvor meget risiko øges ved forskellige faste tumorer. Der bruges to tal til at måde den øgede risiko SIR og EAR.

SIR (Det standardiserede incidensforhold) beregnes som forholdet mellem det observerede antal tilfælde i patientgruppen og det forventede antal tilfælde. Det forventede tilfælde beregnes ved hjælp af aldersspecifikke satser fra en referencepopulation, vægtet efter aldersstrukturen af patient populationen. EAR (Overskydende absolut risiko) er den ekstra risiko ved strålingsbehandling over den risiko den almindelige befolkning er udsat for grundet baggrundsstråling.

Du kan læse hele den engelsk sprogede artikel på MDedge her . Og en uofficiel dansk oversættelse her.

Diagrammet viser øget risiko for tMDS / AML efter behandling af forskellige faste tumorer.

Nyt lægemiddel gør mange MDS patienter med ring sideroblaster transfusion uafhængige

2019-02-02 11.00 Niels Jensen
Interview med Dr. Alan F. List i anledening af hans 30 års jubilæum ved Moffitt Cancer Center i 2016.

Ved ASH 2018 i San Diego talte MDedge med Dr. Alan F. List fra Moffitt Cancer Center i Tampa, Florida om et nyt lægemiddel, som giver mange MDS patienter med lav risiko sygdom og ring sideroblaster transfusionsuafhængighed. ASH er American Society of Hematologys årlige kongres.

Det er lægemidlet luspatercept, som Dr. Uwe Platzbecker fra Dresden omtalte ved et møde i MDS DK Patientstøttegruppe i Roskilde i januar 2016, som i fase 3 forsøget MEDALIST har vist sig at give længerevarende transfusionsuafhængighed hos MDS patienter med lav risiko sygdom og ring sideroblaster. Forsøget omfattede 223 MDS patienter i aldersgruppen 26-95 som var afhængige af blodtransfusioner. Af de 153 patienter, som fik luspatercept, blev 58 patienter (38%) transfusionsuafhængige i mere end 8 uger sammenlignet med 10 ud af 76 patienter i kontrolgruppen. 43 patienter (28%), som fik luspatercept var stadig transfusionsuafhængige efter 12 uger, mens kun 6 patienter i kontrolgruppen opnåede dette.

I et andet fase 3 forsøg (NCT03682536) undersøges om lav risiko MDS-patienter med anæmi, som ikke har gavn ESA'er som Arenesp, kan blive transfusionsuafhængige med luspatercept. Desværre er dette forsøg ikke tilgængeligt i Danmark, men danske MDS patienter kan muligvis få adgang til luspatercept gennem Celgenes Prior Authorization Assistance eller deres partner Acceleron Pharmas Expanded Access Policy. Såfremt du mener, at kunne have gavn af luspatercept, så tal med din læge om dette.

Du kan læse hele den engelsk sprogede artikel på MDedge her . Og en uofficiel dansk oversættelse her.

Videointerview med Dr. Aziz Nazha ved ASH Kongressen i december 2018.

Ny model til forudsigelse af MDS patienters overlevelse og AML-transformation omtalt ved ASH 2018

2019-02-01 09.00 Niels Jensen

På det årlige møde i American Society of Hematology, som foregik i San Diego i begyndelse af december 2018, fortalte Dr. Aziz Nazha i et interiview med MDedge om en ny model, som udnytter mulighederne i maskinlæring og kunstig intelligens til forudsigelse af overlevelse og transformation til AML på forskellige tidspunkter i sygdomsforløbet.

Modelen er udviklet på data fra knap 1500 MDS patienter dels fra Cleveland Clinic og dels fra Leukæmi Laboratoriet i München, og verificeret på et uafhængigt dataset med over 800 MDS patienter fra Moffitt Cancer Center. Resultaterne viser, at den nye model baseret på det såkaldte "concordance indeks" - en måling som sammenligner nøjagtigheden af ​​de forskellige modeller - var bedre end både IPPS-R og IPSS til forudsigelse af overlevelse og transformation til AML hos MDS patienter, som vist i diagrammet her:

Du kan læse hele den engelsk sprogede artikel på MDedge her eller omtalen på Cleveland Clinics hjemmeside her. Og en uofficiel dansk oversættelse her.

Forskerne ved Cleveland Clinic er udvikler p.t. et webbaseret værktøj, som tillader hæmatologer verden over, at bruge den trænede model, som Cleveland Clinic har udviklet med deres egne patient data.

Overnover Blinatumomab aktiverer endogene T-celler ved at forbinde CD3 antigenet i T-celle receptor komplex med CD19 overflade antigen på normale og ondartede B-celler.
Herunder Blinatumomab fremmer dannelsen af synapser mellem T-cellen og tumorcellen, opregulerer celleadhæsionsmolekyler, produktion af cytolytiske proteiner, frigivelse af inflammatoriske cytokiner og vækst af T-celler.

EMA har godkendt lægemiddel til behandling af ALL patienter i første eller andet tilbagefald med MRD over 0,1%

2018-12-27 20.00 Niels Jensen

Lægemidlet blinatumomab (Blincyto) er godkendt som enkeltstof behandling af voksne med Philadelphia-kromosom-negativ CD19-positiv B-forstadie ALL i første eller anden fuldstændig remission med minimal residual sygdom (MRD) større end eller lig med 0,1%. Godkendelsen fandt til på et møde i EMA's Kommitte for Medicinske Produkter til Menneskelig brug (CHMP) efter konsultation med eksperter i den videnskabelige rådgivende gruppe for onkologi (SAG-oncology).

Det er et af de første lægemidler, som er blevet godkendt alene på basis af reduktion af MRD i Europa uden understøttende data for sygdomsfri- og totaloverlevelse.

Lægemidlet blinatumomab fremstilles af Amgen og sælges under navnet Blincyto. Det er udviklet som et middel til behandling af ALL patienter i første eller andet tilbagefald, hvor der ikke var andre godkendte midler. Midlet har en række alvorlige (grad 3 og 4) bivirkninger, så det kræver en grundig samtale mellem hæmatolog, patient og eventuelt pårørende før man kaster sig i brug af dette lægemiddel.

Det er lidet sandsynlig at MDS patienter vil blive tilbudt behandling med dette stof. Nyheden bringes her fordi blinatumomab er et eksempler på et stof, som aktiverer T-cellerne til at bekæmpe kræftcellerne. Den type stoffer er under undvikling til behandling af mange hæmatologiske sygdomme. Igangværende kliniske forsøg undersøger også blinatumomab som enkelstof til behandlng af Non-Hodgkin lymfekræft, Høj risiko diffus B-storcellet lymfekræft, m.fl., og som kombinationsbehandling med andre lægemidler. Stoffet virkemåde illustreres i nedenstående figurer, som er lånt fra en hjemmeside om lægemidlet Blincyto.

Knæk Cancer støtter forskning i målrettet medicin på Riget

2018-10-29 20.00 Niels Jensen

Dansk Forskningscenter for Præcisionsmedicin i Blodkræft skal forbedre behandlingen af patienter med kræft i blodet. Det skal blandt andet ske ved at teste og udvikle lægemidler, der rammer den helt ’specifikke udgave’ af sygdommen hos hver enkelt patient.

20 mio. kr. fra Knæk Cancer-indsamlingen 2018 går til oprettelsen af Dansk forskningscenter for Præcisionsmedicin i Blodkræft (internt hed det indtil for nylig på engelsk "Programme for Translational Hematology", men nu har barnet heldigvis fået et dansk navn). I første omgang vil det nye forskningscenter fokusere på sygdommene akut myeloid leukæmi (AML) og Myelodysplastisk syndrom (MDS), som er sjældne, men meget alvorlige sygdomme i knoglemarven. Målet er at finde og udvikle lægemidler, der er målrettet de specifikke kræftceller hos den enkelte patient – det kaldes præcisionsmedicin eller tidligere personlig medicin (på engelsk "personal medicine"), og nu også målrettet medicin (på engelsk "targeted medicine").

Samme tilbud til alle patienter

Det nye forskningscenter får hovedkvarter på Biotech Research & Innovation Centre (BRIC) på Københavns Universitet, men er et samarbejde mellem forskere og læger fra alle landets hæmatologiske afdelinger. De 20 mio. kr. fra Knæk Cancer skal bruges på at opbygge de systemer og det samarbejde, der betyder, at centret kan omfatte alle elementer fra basal biologi og grundforskning til behandling af patienter og udvikling af ny medicin.

Så snart projektet har fået grønt lys fra alle de involverede hospitaler kommer mere information om hvordan man som patient kan komme med i dette yderst spændende forskningsprojekt, og hvordan sådan deltagelse kan blive til gavn for både en selv og forkommende MDS og leukæmi patienter.

Spændende MDS forskningsresultater i august nummeret af Leukemia Research

2018-08-12 16.15 Niels Jensen

Mere end halvdelen af indlæggene i august nummeret af Leukemia Research indeholder ordrene "Myelodysplastic Syndrome" i deres titler. Normalt finder man kun et eller to indlæg med fokus på MDS. MDS er jo en forholdsvis sjælden sygdom. Her får du en kort omtale af alle MDS nyhederne.

Tilsætninger af histon-deacetylasehæmmmere

Den første er en artikel om en retrospektiv undersøgelse med titlen "Tilsætning af histon-deacetylasehæmmere (HDACi) forbedrer ikke prognosen hos patienter med myelodysplastisk syndrom og akut myeloid leukæmi sammenlignet med hypomethyleringsmidler (HMA) alene: En systematisk gennemgang og meta-analyse af syv prospektive studier" (eller på engelsk "Addition of histone deacetylase inhibitors does not improve prognosis in patients with myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia compared with hypomethylating agents alone: A systematic review and meta-analysis of seven prospective cohort studies").

Som det også klart fremgår af titlen, så konkluderer denne gruppe kinesiske forskere, at HDACi og HMA kombinationen ser ikke ud til at have bedre effekt og bedre tolerance (færre bivirkninger) end HMA alene. Du kan læse abstrakt her. Adgang til hele artiklen kræver abonnement eller betaling.

Kemisk struktur af et eksempel på en histon deacetylasehæmmer. Vist er trichostatin A. Kilde: Wikipedia.


Skal MDS patienter behandles med immun-undertrykkende midler?

Den anden er et synspunkt fra Dr. Antonio Almeida fra Hospital da Lus Lusboa i Portugal, som spørger "Skal flere MDS patienter behandles med immun-undertrykkende midler?" (eller på engelsk "Should more MDS patients by treated with immune-suppression?"). Dr. Almeida skriver "På trods af at fremkomsten af neoplastiske hæmatopoietiske kloner er de centrale patofysiologiske begivenheder ved etablering MDS sygdommen, kræves mange andre mekanismer for at sikre overlevelse, formering og dominans af disse kloner over normal hæmatopoiesis. Behovet for disse ekstra mekanismer bekræftes af de seneste forskningsresultater hvor klonal hæmatopoesi i sig selv ikke er tilstrækkelig til at skabe MDS sygdommen. MDS kloner hjælpes i deres overlevelse af ændringer i knoglemarvens mikromiljø og fejlregulering af immunsystemet, som begge sandsynligvis initieres af MDS-klonen selv.

Du kan læse første del af dette synspunkt her. Adgang til hele teksten kræver abonnement eller betaling.

Hvor præcise er morfologer?

Den tredje er en artikel af John M. Bennett fra James P. Wilmot Cancer Institute ved University of Rochester, som sætter spørgsmålstegn ved den måde MDS hidtil er blevet diagnosticeret på. Det sker nemlig ved at morfologer (jeg tror de hedder patologer i DK, men er ikke sikker) undersøger blodprøver i et mikroskop og beskriver hvilke celle forandringer de observerer. Dr. Bennetts artikel har overskriften "Morfologisk dysplasi i myelodysplastiske syndromer: Hvor præcise er morfologer?" (Eller på engelsk "Morphologic dysplasia in Myelodysplastic Syndromes: How accurate are morphologist?").

Dr. Bennett skriver, at i fravær af forhøjede blasttal (5-19%) og accepterede cytogentiske forandringer [(−7, del(7),del(5q), isochrom 17q eller del(17p), −13 eller del(13q), (−11), og sjældnere tab og translokationer] kan man stadig give diagnosen Myelodysplastic Syndromes (MDS) ved tilstedeværelse af cytopenier og morfologisk dysplasi (“unormal vækst eller udvikling af celler”). Det er noget som også ledende læger ved bl.a. Rigshospitalet er begyndt at stille spørgsmålstegn ved. I en lille lokal test fandt man store uoverensstemmelser mellem hvordan forskellige eksperter beskrev ens prøver. Dr. Bennett refererer flere artikler med samme synspunkt.

Spørgsmålet er blot om man blot skal stramme op om de allerede eksisterende vejledning til identifikation af forandringer, som betyder myelodysplastisk syndrom, eller om man skal finde et andet diagnose værkstøj?

Opdateres, når jeg har fået læst hele artiklen, som jeg netop har modtaget fra Dr. Bennett. Du finder abstract af Dr. Bennets artikel her. Adgang til hele teksten kræver abonnement eller betaling.

Kan jeg have et højt BMI og få effekt af HMA?

Det fjerde MDS bidrag er et brev til redaktøren af Leukemia Research med titlen "Kropsmasseindeks (BMI) og relativ dosisintensitet påvirker ikke effekt og resultatet hos højrisiko-MDS-patienter, der behandles med azacytidin. Resultater fra den hellenske (græske) MDS-studiegruppe" (eller på engelsk "Body mass index and relative dose intensity does not affect the response and outcome of high-risk MDS patients treated with azacytidine. Results from the Hellenic (Greek) MDS study group") fra en gruppe græske forskere.

Det er gode nyheder for en MDS patient, som skribenten, der har et BMI på den forkerte side af 30. Brevet til redaktøren peger dog også på, at der er mange ting omkring AZA, som endnu ikke er kendt. Den præcise virkemåde af AZA er ukendt og forudsigelse af effekt er ikke altid muligt, så nogen får stoffet uden det gør noget godt for dem, og endelig oplever alle tilsyneladende at AZA holder op med at virke. Og vi ved har stadig ikke svarerne. Det forekommer mig ikke særligt godt for et lægemiddel, som gennem de sidste 10 år har været den primære behandling for høj-risiko MDS patienter.

Har ringsideroblaster betydning for prognosen?

Det femte MDS bidrag er en artikel af gruppe amerikanske forskere ved Mayo Clinic i Rochester med titlen "Prognostisk virkning af ASXL1-mutationer hos patienter med myelodysplastiske syndromer og multiline dysplasi med eller uden ring sideroblaster" (eller på engelsk "Prognostic impact of ASXL1 mutations in patients with myelodysplastic syndromes and multilineage dysplasia with or without ring sideroblasts").

Baggrunden for artiklen er, at WHO i 2016 opdaterede deres klassifikation af myeloide neoplasmer og omklassificerede MDS patienter med multiline dysplasi baseret på tilstedeværelse eller fravær af ringsideroblaster (RS), og formålet var at undersøge om dette gav mening med hensyn til sygdoms prognose (forudsigelse af forløb) og om der var relevante genmutationer i de to grupper. Forskerne brugte et målrettet 32-gen-exom-sekventeringspanel på knoglemarvsprøver ved diagnose af 90 patienter. De 60% af patienter havde ingen RS og 40% havde RS, men der var ingen significant forskel i overlevelser mellem de to grupper. Desuden viste de myeloide genmutationer, at tilstedeværelsen af ASXL1 var en negativ prognostisk faktor.

Forskerne konkluderer, at adskillelse af MDS multilinje dysplasi patienter i to grupper baseret på tilstedeværelse eller fravær af ringsideroblaster har ringe relevans for sygdommens udvikling. Men tilstedeværelse af ASXL1 mutationer er en uafhængig og signifikant indikator for en negativ udvikling.

Du kan læse artiklens abstrakt her. Adgang til hele artiklen kræver abonnement eller betaling.

Det sjette MDS relaterede bidrag er også et brev til redaktøren af Leukemia Research, og det kommer fra en gruppe amerikanske forskere ved MD Anderson Cancer Center i Texas, som undersøger sammenhængen mellem overlevelser og BMI hos MDS patienter. Deres undersøgelse viser en tydelig sammenhæng mellem lettere og svær overvægt og forbedret overlevelse uden progression af MDS til AML (se figur Cum Survival vs PFS). Overvægt er altså pludselig noget positivt - i denne snævre sammenhæng. Det skal naturligvis holdes op imod, at overvægt er negativt med hensyn til udvikling af hjertekar sygdomme.

Forskerne, som ledes af Dr. Zhuang Zuo, finder også den samlede overlevelse bedre i gruppen af overvægtige eller sværovervægtige MDS patienter, men disse data er dog ikke statistiske signifikante (se figur Cum Survival vs OS). Når man deler data op i flere vægtgrupper, så bliver forskellen i overlevelse mellem MDS patienter med normal vægt og overvægtige eller svært overvægtige patienter signifikant (se figur efter denne tekst).

Du finder den første side af forskernes brev her. Adgang til hele brevet kræver abonnement eller betaling. Samt en stor tak til Dr. Zhuang Zuo for hurtigt at give adgang til hele artiklen.

Overvægtige og svært overvægtige MDS patienter oplever en længere periode inden deres MDS udvikler sig til AML (herover).Overvægtige og svært overvægtige MDS patienter lever også længere end personer med normal eller lav vægt (herunder).

Sammenligning af antitymocyt globulin med cyclosporin A og antitymocyt globulin

Det syvende bidrag om MDS er en artikel fra en gruppe franske forskere med titlen "Resultater og mutationsanalyse af patienter med lav risiko ikke-del(5q) myelodysplastisk syndrom behandlet med antitymocyt globulin med eller uden cyclosporin A" (eller på engelsk "Outcomes and mutational analysis of patients with lower-risk non del5q myelodysplastic syndrome treated with antithymocyte globulin with or without ciclosporine A". De vigtigste resultater var, at ni ud af 20 patienter opnåede transfusionsuafhængighed med immunundertrykkende behandling, at transfusion uafhængighed steg med normale B-celler og BM-blast < 2%, samt at mutationer ved diagnose var forbundet med øget sandsynlighed for sygdomsudvikling til høj risiko MDS eller AML.

Forskerne konkluderer, at antithymocytglobulin ± ciclosporin A behandling resulterer i holdbar effekt hos MDS patienter uanset alder hos patienter med lav risiko MDS uden B-celle lymfopeni, særligt ved behandling tidligt i sygdoms forløbet. Der er faktisk MDS patienter i Danmark som har fået denne behandling (minus cyclosporin A) og efterfølgende ikke har haft behov for blodtransfusioner i flere år. Det er dog en lille og eksklusiv gruppe.

Du finder artiklens abstract her. Adgang til hele artiklen kræver abonnement eller betaling.

Diagnose af lav-grade myelodysplastiske syndromer

Det ottende bidrag drejer sig om diagnose af lav risiko MDS i artiklen "Ændring af flowcytometrisk mini-panel til diagnosticering af lav-grade myelodysplastiske syndromer: Introduktion af en parameter, der kvantificerer CD33-udtryk på CD34 + celler" (eller på engelsk "Revising flow cytometric mini-panel for diagnosing low-grade myelodysplastic syndromes: Introducing a parameter quantifying CD33 expression on CD34+ cells"). Dette arbejde er udført af en international gruppe forskere med medlemmer fra Frankrig, Italien, Japan og Sverige under ledelse af Dr. Kiyoyuki Agata fra Japan.

Forskerne skriver "Diagnose af myelodysplastiske syndromer (MDS) er ikke ligetil, når objektive data, såsom blastoverskud og unormale cytogenetik, mangler. Ekspertlaboratorier bruger flowcytometri (FCM) til at diagnosticere MDS. Imidlertid er de fleste af FCM-protokoller til MDS komplekse, hvilket kræver et højt niveau af ekspertise og er dyrt. Vi har rapporteret et FCM mini-panel bestående af fire FCM parametre (såkaldt Ogata score), som er let at foretage og billigt. I denne artikel har vi introduceret en ny FCM-parameter, som kvantificerer CD33-udtryk på CD34 + -celler (kaldet Granulocyte / CD34-celle CD33-forhold)." Og fortsætter "Knoglemarvsceller fra MDS uden blastoverskud (lav-grade MDS) og samt kontrolprøver blev farvet med CD34, CD45 og CD33 og analyseret for fem parametre ("Granulocyte / CD34 celle CD33 ratio" plus fire parametre i Ogata score). En multivariabel regressionsmodel viste, at kun tre parametre, herunder "Granulocyt / CD34 celle CD33-forholdet" havde statistisk signifikant effekt til diagnosticering af lav-grade MDS."

Baseret på resultaterne konstruerede forskerne et nyt scoringssystem, der viste ca. 50% følsomhed og mere end 95% specificitet ved diagnosticering af lav-grade MDS. Deres reviderede mini-panel er egnet til screening af prøver fra patienter, der mistænkes for at have MDS og giver grundlag for yderligere forbedring af diagnostiske FCM-protokoller omkring MDS. Måske er dette en metode til at undgå problemet med at skulle vurdere om celler er dysplastiske eller ej.

Du finder artiklens abstrakt her. Adgang til hele artiklen kræver abonnement eller betaling.

Behandling af lav risiko MDS patienter med EPO

Det niende MDS indlæg i august nummeret af Leukemia Research er endnu et brev til tidsskriftets redaktør denne gang fra en gruppe "Erythropoietin niveauer og erythroide differentieringsparametre hos patienter med lav risiko myelodysplastisk syndrom" (eller på engelsk "Erythropoietin levels and erythroid differentiation parameters in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes") . Deres undersøgelser bekræfter at der er en indirekte korrelation mellem lave EPO niveauer i blodet på diagnose tidspunktet, og sandsynligheden for effekt af en ESA behandling indenfor 6 måneder. De italienske forskere finder også at EPO niveauet er omvendt korreleret med hæmoglobin niveauet, med laktat dehydrogenase niveauet, og med andel af blaster i knoglemarven.

Dette bekræfter de retningslinier, som allerede er etableret af Nordic MDS Group for behandling af MDS patienter med ESA. Du finder den første side af forskernes brev her. Adgang til hele brevet kræver abonnement eller betaling.

Kan man se MDS alene fra blodprøver?

Det sidste og tiende indlæg med fokus op MDS er endnu et brev til redaktøren af Leukemia Research, hvori en gruppe koreanske forskere stiller spørgsmålet "Cirkulerer klonale celler i det perifere blod af hos patienter med myelodysplastisk syndrom?" (På engelsk er deres spørgsmål: "Are clonal cells circulating in the peripheral blood of myelodysplastic syndrome?"), og de finder svaret ved en kvantitativ sammenligning mellem knoglemarv og perifert blod ved målrettet gen sekventering og fluorescens in situ hybridisering af prøver fra 24 patienter. Resultatet er, at der er stor overensstemmelse mellem mutations billedet i det perifere blod og i knoglemarven (92%). Der blev kun fundet 6 forskelle i 5 af de 24 patienter.

Det må betegnes som en god nyhed for MDS patienter, som ikke er særligt begejstrede for at få taget en knoglemarvsbiopsi. Dog skal man være opmærksom på, at resutatet er baseret på et lille antal patienter fra et enkelt hospital. Du finder den første side af forskernes brev her. Adgang til hele brevet kræver abonnement eller betaling.

Kan man lægge kræftceller til at sove?

Det har australske forskere fra University of Melbourne indenfor epi-genetik vist

2018-08-08 20.00 Niels Jensen

Den første august 2018 offentliggjorde australske forskere fra University of Melbourne i tidskriftet Nature hvordan de har fundet en ny klasse forbindelser, som kan - så at sige - lægge kræftceller i til at sove.

De nye forbindelse, som forskerne har fundet ved at screene 250.000 molekyler eksperimentelt, blokerer to gener KAT6A og KAT6B som bl.a. leukæmiceller skal bruge for at kunne formere sig. Forskningen er udført på dyremodeller (mus og zebrafisk), og viste af forbindelserne ikke ledte til de hårtab, som man normal forbinder med kræftbehandling.

Du kan læse abstrakt af artiklen i Nature (hele artiklen kræver abonnement eller betaling). Forbindelserne kaldes i artiklen for WM-8014 og WM-1119. Strukturen af disse to forbindelser er vist i figur 4 i artiklen i Nature. Artiklens figurer kan du også se, men forklaringerne skal man betale for. Du kan på engelsk læse omtale på University of Melbourne hjemmeside her, og en dansk oversættelse af denne omtale her. Der er også en YouTube video fra Australian Academy of Science om opdagelsen:

Graffiti på hjørnet af Tietgensgade og Ved Glyptoteket
Graffiti man i sommeren 2009 kunne se på hjørnet af Tietgensgade og Ved Glyptoteket i København. Fotograf: Niels Jensen.

Kunstneriske blodkræftpatienter har det bedre!

2018-05-24 22.15 Niels Jensen

Kunst skaber glæde. Også hos blodkræftpatienter. I en artikel offentliggjort i European Journal of Cancer Care den 17. april fortæller forskere fra Mayo Clinic i Rochester, Minnesota, USA, at blodkræftpatienter bliver gladere, føler mindre smerte og har mindre angst efter en kort oplæring i billedkunstens tekniker.

Undersøgelsen har på originalsproget titlen "A brief bedside art intervention decreases anxiety and improves pain and mood in patients with haematologic malignancies", og det bliver på dansk til "En kort introduktion til billedkunstens tekniker ved sygesengen reducerer angst og forbedrer smerte og humør hos patienter med blodkræft". Undersøgelsen omfattede 19 kvinder og 2 mænd i alderen fra 19 år til 75 år, og seks gennemgik en knoglemarvstransplantion. Ellers var patienter fordelt som følger: fem havde myelomatose, fem havde AML, tre havde non-Hodgkin lymfom, to havde Hodgkin lymfom, en havde ALL, en havde CML, en havde amyloidose, en havde Gardner-Diamond syndrom, en havde MDS og en havde Waldenström. De fleste patienter havde tilbagefald (47,6%), knap en fjerdedel havde aktiv og ny sygdom (23,8%), og knap en femtedel var resistent overfor kemoterapi (19,0%), og knap en tiendedel var i remission (9,5%).

Til forsøget havde forskerne rekrutteret en underviser fra et lokalkunstner kollektiv, som skulle undervise patienterne individuelt ved sygesenge i ca. 30 minutter. Materialerne omfattede akvareller, olie pasteller, farveblyanter og ler, som efter undervisningen blev efterladt hos patienten til dennes eget brug.

Til at måle smerte brugte man VAS - Visuel-Analog-Skala, som ses på billedet til højre. De 14 patienter, som inden undervisningen rapporterede om smerter, havde et fald i deres VAS-score på 1,5 svarende til mere end en tredjedels reduktion i den oplevede smerte. Angst blev målt med State-Trait Anxiety Inventory (STAI), som består af 40 spørgsmål, og er udviklet af Charles Spielberger og andre. Den seneste revision er fra 1983. De 20 patienter, som besvarede STAI havde et gennemsnitligt fald på 9,2 point. Humøret blev målt med Positive and Negative Affect Schedule (PANAS), og efter undervisningen i billedkunst steg de postive elementer med 4,6 point og de negative faldt med 3,3 point. Kun én af de deltagende 21 patienter var negativ overfor introduktionen til billedkunst.

VAS Visuel-Analog-Skala
Graffiti på hjørnet af Tietgensgade og Ved Glyptoteket i 2009
Graffiti man i sommeren 2009 kunne se på hjørnet af Tietgensgade og Ved Glyptoteket i København. Fotograf: Niels Jensen.

Forskerne, som ledes af xx, mener at undervisning i billedkunst kan være et supplement til traditionel behandling humør- og smerte hos patienter med blodkræft, og at de håber på at kunne verificerer resultaterne på en gruppe med en mere normal køns-fordeling.Denne nyhed er baseret på en omtale af forskningen i HematologyTimes.

Afslutningsvis skal det bemærkes, at der i Argentina i gennem nogle år har eksisteret en gruppe på omkring 80 kunstnere, som rejser rundt i dette land og underviser leukæmi patienter i billedkunst på sengekanten. Gruppen ledes af Maria de San Martin og dens hjemmeside er www.dondequieroestar.org.

Alfabet af dysplastiske celler

Post date: Mar 5, 2018 1:58:26 PM

Ved en præsentation om MDS ved ASH kongress i Atlanta i december måned viste en oplægsholder dette alfabet af dysplastiske celler. Tilstedeværelsen af dysplastiske celler i knoglemarven er et af flere elementer, som fortæller lægen, at en patient har MDS. Vurderingen af om en patient har dysplastiske celler eller ej foretages af en patolog, som er en speciallæge der er specielt uddannet til at se om celler i en prøve er dysplastiske eller ej. Ikke alle bogstaver i alfabetet til højre er lige tydelige - se eksempelvis på Q og R. På samme måde er det ikke altid lige tydeligt for patologen hvor mange dysplastiske celler en patient har og om alle typer af blodceller er dysplastiske eller blot en type, fx det røde blodlegemer. På nogle MDS centre af excellence forsøger man at højne kvaliteten af vurdering ved at lade en anden patalog bekræfte svaret. Alligevel kan man opleve store variationer,når den samme prøve sendes til forskellige patologer. Denne variation er ikke god, når svaret er med til at bestemme om en patient har MDS eller ej, og derfor supplerer man nogle steder patologens arbejde med gen sekventering for at undersøge om patienten har nogle af de mutationer, som man ofte ser hos MDS patienter.

Illustrationen stammer fra et AA & MDS International Foundation webinar "What's New in MDS? Important Findings from ASH 2017", som nu er tilgængeligt online https://www.pathlms.com/aamdsif/webinars/2555 (registrering kræves).

Valg af våben til behandling af høj risiko MDS

2018-05-04 21.00 Niels Jensen

Ved en præsentation om behandling af høj risiko MDS ved ASH kongress i Atlanta i december måned valgte en oplægsholder en militær analogi, som vist i billedet til venstre. Behandling af høj risiko MDS er som at vælge mellem at bruge droner, dvs målrettede behandling som IDH1/IDH2 hæmmere, FLT3 hæmmere og andre målrettede behandlinger, eller kampfly, dvs behandling som dræber andet end de syge celler med DNMT'er som azacytidin, eller kernevåben, dvs en allogen stamcelletransplantation. Direkte oversat bliver teksten på billedet til:

Illustrationen stammer fra et AA & MDS International Foundation webinar "What's New in MDS? Important Findings from ASH 2017", som nu er tilgængeligt online https://www.pathlms.com/aamdsif/webinars/2555 (registrering kræves).

Høj-risiko MDS krigen: Vælg dit våben! Kamply, droner, eller kernevåben

  • Droner (IDH1/2 hæmmere, FLT3 hæmmere og andre målrettede behandlinger) er stadig under udvikling og gode mål er svære at udpege.
  • Kampfly (DNMT'er) kan vinde nogle slag, købe nogen tid, og giver mindre ødelæggelse af ikke-syge celler, men man vinder ikke krigen.
  • Kernevåben muligheden (allogen hematopoietisk stamcelletransplantation) er den eneste potentielt mulig behandling til at vinde krigen, men har en høj risiko for følge ødelæggelser (TRM - behandlings relateret dødelighed) og fejler ofte (tilbagefald).

Nye lægemidler til lav risiko MDS

2018-01-30 13.30 Niels Jensen

I Danmark modtager mange lav risiko MDS patienter livskvalitetsforbedrende behandling med Aranesp eller et andet ESA lægemiddel. Hos nogen patienter stopper disse lægemidler pludselig med at virke, og disse patienter vil ofte udvikle et behov for blodtransfusioner. Blodtransfusioner føre til ophobning af jern i kroppen, og derfor er man i Skandinavien lidt mere tilbageholdende med at bruge blodtransfusioner til lav risiko MDS patienter end i vore sydlige nabolande. I nogen situationer, så er det imidlertid den eneste mulighed for at forbedre livskvaliteten, og specielt dæmpe følelsen af ekstrem træthed. Et stort antal blodtransfusioner ændre også MDS patientens antistof profil, og gør det over tid vanskelige at fine egnet blod til patienten og øger også risikoen i forbindelse med en eventuel allogen stamcelle transplantation.

Heldigvis er der nye lægemidler på vej til denne gruppe af lav risiko MDS patienter. I november berettede HematologyTimes om to sådanne lægemidler: rigosertib og imetalstat.

Kemisk struktur af rigosertib molekylet
Den kemiske struktur af rigosertib, som har en molekyle vægt på omkring 450.

Rigosertib

HematologyTimes hæfter sig ved, at rigosertib forbedre overlevelsen hos de novo MDS patienter sammelignet med terapi relateret MDS i et fase 1/2 forsøg, som kun omfattede 22 patienter. De seneste resultater med behandling af lav risiko MDS patienter med rigosertib blev præsenteret ved den store congress for hæmatologer fra hele verden, som hvert år i december afholdes i USA: ASH.

Præsentationen ved ASH var baseret på et fase 2 forsøg, som omfattede 82 patienter. I en pressemeddelelse skriver firmaet Onconova Therapeutics, som er udvikleren af rigosertib bl.a. følgende: Konklusionen er, oral rigosertib resulterede i høj reduktion af behovet for transfusion og i transfusions uafhængighed. Patienter behandlet med rigosertib over 2 ud af 3 uger med en dosis på 560 mg to gange daglig (1120 mg over 24 timer) opnåede en imponerende transfusions uafhængighed på 44% (15/34). Baseret på hvor hurtigt transfusions uafhængighed blev opnået, og de observerede urin bivirkninger, er risiko-fordels forholdet gunstigt for oral rigosertib doseret i 2 ud af 3 uger. Oral rigosertib ved en samlet daglig dosis på 1120 mg over af 24 timer givet i 2 ud af 3 uger til høj risiko MDS patienter i kombination med azacitidin er nu genstand for yderligere undersøgelser med henblik på at optimere dosis og afbøde urin bivirkninger.

Forsøgets ledende læge Dr. Azra Raza, udtalte til HematologyTimes: ”Dette forsøgssamarbejde startede på vores klinik i Colombia og har strakt sig over flere års behandling og opfølgning af transfusion afhængige lav risiko MDS patienter behandlet med oral rigosertib. Den meget høje effekt er bemærkelsesværdig, og ligeledes de holdbare fordele for patienter, der lever med behovet for hyppige blodtransfusioner. Da disse patienter har få FDA godkendte terapeutiske muligheder, er vi begejstrede for at udvide disse forsøg til afgørende undersøgelser. Tolerabiliteten og bekvemmeligheden ved indtagelse af oral rigosertib vil være vigtige faktorer for succes fremover.”

Funktion af RAS-RAF blokering af rigosertib

Rigosertib er en såkaldt RAS-hæmmer, som blokerer en forbindelse til RAS-genet. Aktivering af dette gen via punktmutationer forekommer i 20% -30% af alle kræftformer i mennesker. I en artikel i Cell med OpenArchive adgang og titlen "A Small Molecule RAS-Mimetic Disrupts RAS Association with Effector Proteins to Block Signaling" beskriver en gruppe forskere fra bl.a. Icahn School of Medicine at Mount Sinai i New York hvordan rigosertib, som kemisk er en styrylbenzyl sulfon, virker RAS-efterlignende og interagerer med RBDS af RAF-kinaser, hvilket resulterer i deres manglende evne til at binde til RAS, og forstyrrelse af RAF-aktivering og inhibering af RAS-RAF-MEK stien. Figuren til venstre stammer fra artiklen, og illustrerer hvorledes rigosertib afbryder forbindelsen mellem RAS og RAF, og derved bryder vejen til MEK. Når jeg læser hele pressemeddelelsen fra Onconova, så forekommer bivirkningerne af rigosertib mig dog at være lidt skræmmende - men jeg har heller ikke prøvet andet en Aranesp.

Imetelstat

Imetelstat er en telomerase hæmmer. Det er også et potentielt lægemiddel til behandling af transfusions afhængig anæmi i lav og intermediær-1 risiko MDS patienter. FDA har givet stoffet såkaldt "fast track"-status, hvilket betyder at lægemidlet dækker et medicinsk behov, som ikke dækkes af andre lægemidler. Imetelstat er udvikles af firmaet Geron på vegne af Janssen. HematologyTimes rapporterer resultater fra fase 2 grenen af IMerge forsøget. I fase 2 forsøget blev indskrevet 32 patienter, men i en undergruppe på 13 patineter af disse observerede man i midten af 2017, at deres transfusions uafhængighed kom hurtigere og var mere holdbar end i den samlede gruppe. "Fast track"-status betyder, at FDA løbende behandler ansøgningen om godkendelse, og ikke først når alt er på plads. Det burde betyde, at vi som patienter hurtigere kan blive behandlet med stoffet.

Denne lille orm med navnet caenorhabditis elegans var starten på et nyt lægemiddel til ALS behandling.

Simple modeller og Isspands Udfordring giver Fremskridt i ALS Behandling

I JAMA skriver Bridget M. Kuehn i rubrikken "Nyheder & Analyse":

Sent i 2017 år, begyndte et klinisk fase 2 studie at indskrive patienter med amyotrofiske lateral sklerose (ALS eller muskelsvind) for at se, om et 50 år gammelt skizofreni lægemiddel kunne bremse patienternes symptomer og forsinke deres progression. Dette lovende lægemiddel præparat har haft en usædvanlig vej fra undersøgelser i en lille orm til tidlige kliniske forsøg takket være et usædvanligt samarbejde og en spand koldt vand.

Det startede med at neuroforskerne Alex Parker, ph.d., og Pierre Drapeau, ph.d., i deres laboratorier ved University of Montreal Hospital Research Center, først identificerede og derefter bekræftede det terapeutiske potentiale af det antipsykotiske pimozid i 2 modelorganismer: en lille orm kaldet caenorhabditis elegans og zebrafisk. For fem år siden talte de ved en konference om deres resultater med Lawrence Korngut, MD, direktør for Calgary ALS og Motor Neuron Disease Clinic og forsker ved Hotchkiss Brain Institute.

Udviklingen fik et godt løft fra en viral fundraising kampagne på de sociale medier: Ice Bucket Challenge. I løbet af 8 uger i 2014, overhældte millioner af mennesker sig med iskolde spande vand og donerede 115 mio $ til ALS organisationer. Pengene tillod ALS Canada og Brain Canada for at finansiere fase 2 forsøget med pimozid. Det amerikanske forsvarsministerium, private donorer, ALS organisationer, og universiteter har finansieret tidligere faser af arbejdet.

Tilbage til grundforskningen

Da Parker startede sit laboratorium omkring 2008, begyndte han at udvikle nye modeller af ALS i C eleganse orme, der kan udtrykke mutante versioner af menneskelige gener som det TAR DNA-bindende protein (TARDBP; koder for proteinet TAR DNA-bindende protein-43 eller TDP-43) og indsmeltet sarkom (FUS) i deres motoriske neuroner. På det tidspunkt var mutationer i disse gener blevet forbundet med til ALS. At forbindelsen mellem motorneuroner og musklerne i disse dyr hurtigt blev forværret antyder, at dysfunktion af den neuromuskulære forbindelse kan også spille en rolle i sygdommen sammen med motor neuroners død.

”Vi blev ved med at lave forskellige modeller og hver gang var det i den neuromuskulære forbindelse [hvor] noget gik galt meget tidligt,” forklarer Parker. Den neuromuskulære forbindelse vedblev af være en del af udviklingen over mange arter, så det er sandsynligt de skadelige virkninger af generne i orme også ses i mennesker, siger han. Parker og hans kolleger brugte ormene til at skabe et høj-volumen lægemiddel screeningsanalyse system, der tillod dem at screene hundredvis af lægemidler og samtidig at se, om de påvirkede ormenes symptomer.

Forskerne kunne se indflydelsen af de ALS-associerede gener i millimeter lange orme ved at placere ormene i vand. Raske orme snor sig kraftigt i vand, men inden for i 5 timers at have fået ALS-forbundne genetiske modifikationer flytter ormene næsten ikke. Dette er en usædvanlig fremgangsmåde, da de fleste højvolumen lægemiddel screeninger måler en forbindelses virkning på et terapeutisk mål snarere end symptomer, forklarede Parker.

Med støtte fra det amerikanske Department of Defence, screenede Parker og hans kolleger 3850 eksisterende lægemidler og fandt, at 24 af genopretter aktiviteten af TARDBP mutante orme. De mest lovende kandidater var antipsykotiske lægemidler.

De brugte molekylære teknikker for at bekræfte, at lægemidlerne bremsede neuromuskulære forbindelsers forringelse i ormene. Dernæst testede Drapeau lægemidlerne på zebrafisk modeller af ALS, som blev paralyserede efter injection ALS-relaterede menneskelige mutanter af SOD-1 (superoxide dismutase 1, opløselig) og FUS. Af alle de undersøgte stoffer, stod pimozid ud som det mest effektive ved den laveste dosis, siger Parker. "Pimozid virker særligt godt med at forebygge lammelser i fisk ved at bevare den neuromuskulære forbindelse,” sagde Drapeau i en erklæring. Resultaterne blev derefter bekræftet i et SOD-1 mutant musemodel af ALS.

Resultaterne er særligt spændende, fordi flere laboratorier har identificeret antipsykotika som beskyttende i ALS, siger Daniela Zărnescu, ph.d., professor i molekylær og cellebiologi ved University of Arizona i Tucson. Eksempelvis lavede Zărnescu og hendes kolleger en lægemiddel screening af omkring 1200 amerikanske Food and Drug Administration (FDA) godkendte lægemidler og identificerede et diabetes lægemiddel, pioglitazon som nervebeskyttende i nogle frugtflue modeller af ALS. De identificerede også antipsykotika som gavnlige.

”Det faktum, at du kommer frem til lignende kategorier af lægemidler i flere modeller er meget betydningsfuldt, det fortæller du rammer de samme veje”, sagde hun. ”Det giver selvtillid.”

På et begrænset budget

Samtalerne mellem Parker, Drapeau og Korngut på konferencen var tilfældige. Den grundlæggende videnskab gav mening for Korngut, som studerede de neuromuskulære forbindelser hos patienter med ALS. Skizofreni og ALS forekommer sammen i familier med en usædvanlig høj frekvens. Ved skizofreni arbejder pimozid primært ved at blokere dopamin D2-receptorer, men i ALS dyremodeller synes pimozids neuromuskulære forbindelsesbevarende fordele forbundet med dets antagonisme af calciumkanaler.

Med 80.000 $ finansiering fra hans universitet og en familie i Calgary, gennemførte Korngut et randomiseret og kontrolleret pilot forsøg med pimozid versus placebo i 25 patienter med ALS. Forsøget afslørede at den optimale dosis for patienter med ALS var meget lavere end for patienter med skizofreni. Ved højere doser, oplevede patienterne bivirkninger som rastløshed og en tilhørende behov for at bevæge sig hele tiden. ”Ved de lavere doser, 2 til 4 milligram per dag, det var pimozid meget bedre tolereret af patienterne,” siger Korngut. Zărnescu siger, at resultaterne viser, at det er muligt hurtigt at omsætte resultater fra hvirvelløse modeller til kliniske forsøg.

Pilotforsøget antydede potentielle lægemiddel fordele. Når Korngut målte patienters reaktioner på gentagne nerve stimulation i tommelfingeren (en af de første områder som påvirkes af ALS) ved starten og afslutningen af pilotforsøget, var der i placebogruppen forværrede respons i løbet af forsøget, mens tallene i den behandlede gruppe ikke viste dette. Dette tyder, ifølge Parker på, at de neuromuskulære forbindelsesfunktioner i tommelfingeren kan være stabiliseret. Korngut advarede om, at det ikke er klart, om denne forskel skyldes lægemidlet eller hurtigere funktionelle tilbagegang blandt placebogruppen. Den eneste måde at vide dette med sikkerhed, er at gennemføre et større forsøg, siger han.

Merit Cudkowicz, MD, MSc, direktør for ALS Klinik på Massachusetts General Hospital i Boston, kaldte det prækliniske arbejde godt, men advarede mod at udtrække kliniske konklusioner fra pilotforsøget. ”Det kliniske [pilot] forsøg var lille, underdimensioneret, og jeg tror ikke, vi kan konkludere noget om effekten ud fra det,” sagde hun. ”De var i stand til at vise tolerabilitet ved de lavere doseringer - ikke ved højere [doser] - så nærliggende at foretage en opfølgende undersøgelse for at se på virkningerne på sygdom biologisk og klinisk.”

Fase 2 forsøget vil omfatte 100 patienter og behandle dem med lav dosis pimozid eller placebo i 6 måneder. I løbet af denne periode, vil Korngut og hans kolleger overvåge patienterne for potentielle bivirkninger samt kliniske fordele. De $ 489 000 fra Ice Bucket Challenge til fase 2 forsøget er afgørende, siger Korngut. Pimozid koster 9 cent for en pille så der er lille økonomisk incitament for et medicinalfirma til at finansiere et klinisk forsøg for ALS, forklarede han. ”Med et stof som dette, er det svært at lave større forsøg, fordi det er et generisk lægemiddel, og så er vi afhængige af grundlæggende velgørenhed, patientorganisationer eller regeringer til at finansiere det,” siger han. ”The Ice Bucket Challenge har virkelig givet nogle helt nye muligheder.” Selvom forsøgsresultaterne stadig først kommer om mange måneder, bliver Korngut og Parker oversvømmet med henvendelser fra patienter med ALS og deres klinikere. Korngut advarer om, at vi endnu ikke ved, om der er en fordel ved at bruge pimozid hos patienter med ALS, men vi ved, der er risici. ”Det er en interessant ny tilgang, og vi er meget forsigtigt optimistiske,” siger han. ”Men på dette tidspunkt har vi ikke bevis på, at der er en effekt hos mennesker med ALS, så bundlinjen er ikke at ordinere midlet, før vi får mere information.”

Udnyttelse af Model Systemer

Parker og hans kolleger screener nu nye forbindelser, der kan tilbyde den samme symptomatiske effekt som pimozid i enkle dyremodeller, uden negative virkninger på dopamin-systemet. Bruijn sagde, at mange lægemidler sandsynligvis vil være nødvendige for at behandle ALS, så forskningssamarbejde og finansiering af nye tilgange er afgørende.

Klinikere er til tider tilbageholdende med at gå videre med resultaterne fra screening af lægemidler og andre studier i enkle modelsystemer drager tvivl om et translationelt løfte, men disse resultater viser de potentielle fordele ved at gøre det, siger Zărnescu. ”Dette er en meget mere omkostningseffektiv og let tilgængelige metode, og du kan få en fornemmelse for, hvad potentialet for et lægemiddel ville være i flere typer af ALS,” sagde hun. ”Der er en masse information i de simple modeller, som ikke er udnyttet i deres maksimale udstrækning.” Ud over pimozid, er der andre forbindelser, der er i de tidlige stadier i lægemiddel rørledningen, sagde Bruijn.

”Dette er en utrolig positiv tid for ALS forskning,” sagde hun. ”Der er sådan en energi i fællesskabet og så mange videnskabelige fremskridt, at jeg har et stort håb om, at vi vil finde bedre behandlinger og flere behandlinger i de kommende år.” FDA godkendte edaravon i maj 2017. Det var det første lægemiddel, der er godkendt specielt til ALS i 22 år, i følge ALS Association. Den eneste anden FDA-godkendte ALS behandling, riluzol, blev godkendt i 1995.

”Behandlinger er langsomt på vej frem,” siger Korngut. ”Det går stadigt langsomt, men det går hurtigere end det tilligere gjorde. Alt dette tilsammen skaber et stort håb for vores patienter”.

Med Program for Translational Hematology håber DanStem og Klinik for Blodsygdomme at kunne skabe lignende resultater for MDS og leukæmi patienter i de kommende år. Vi krydser fingre for, at det bliver nogle gode år!

Stærk lysterapi forbedrer søvnen

2018-01-26 07.30 Niels Jensen

Dette viste du måske godt, men nu har amerikanske forskere påvist, at det faktisk virker, og at virkningen fortager sig langsomt efter lysbehandlingen er stoppet. Resultaterne af en pilotundersøgelse - en undersøgelse med et begrænset antal personer - tyder på, at systematisk eksponering til skarpt lys kan forbedre søvnen hos mennesker, som har gennemgået en behandling for blodkræft. Personer, der hver morgen gennem en periode på 4 uger blev udsat for stærkt lys havde en signifikant bedre søvn effektivitet end dem, der kun blev udsat for svagt lys i samme periode. Søvn effektivitet er den procentdel af tiden i sengen, hvor man er sovende.

Lisa M. Wu, PhD, fra Northwestern University i Chicago, Illinois, og hendes kolleger rapporterede disse resultater i Journal of Clinical Sleep Medicine. Forskerne bemærkede, at kræftpatienter rapporterer søvnforstyrrelser væsentligt oftere end den almindelige befolkning. Mellem 23% og 44% af kræftpatienter oplever symptomer på søvnløshed op til et år efter behandlingen.

Med dette i tankerne, undersøgte forskerne 44 personer, som havde afsluttet en kræftbehandling og ved screening opfyldte kriterier for klinisk signifikant træthed - en søvneffektivitet under 85%. Forsøgspersonerne havde en gennemsnitsalder på 53,6, og 75% procent var kvinder. Omkring 55% (n = 24) var blevet diagnosticeret med en hæmatologisk kræftsygdom. Forsøgspersonerne blev tilfældigt fordelt til enten at blive eksponeret til klart hvidt lys eller svagt rødt lys. Personer i begge behandlingsgrupper blev forsynet med en lyskasse og instrueret i at bruge den hver morgen i 30 minutter over 4 uger. Søvnen blev bedømt ved hjælp af håndleds aktigraf (se billede) og Pittsburgh søvnkvalitetsindekset (Pittsburgh Sleep Quality Index - PSQI). Læs mere om PSQI her (på engelsk).

aktigraf

Ved studiets start havde 52,6% af forsøgspersonerne i gruppen eksponeret til svagt lys og 60% i gruppen eksponeret til kraftigt lys overskredet den kliniske grænse for dårlig søvn effektivitet (≤ 85%). Den gennemsnitlige søvneffektivitet i de to grupper var henholdsvis 81,8% og 82,8%. I løbet af forsøgsperioden, blev søvn effektiviteten forbedret betydeligt mere i gruppen, der udsattes for det skarpe lys end dem, der udsattes for det svage lys (P = 0,003). Den gennemsnitlige søvneffektivitet var i det klinisk normale område for forsøgspersoner, som blev udsat for skarpt lys ved forsøgsperiodens afslutning (86,06%) og også 3 uger senere (85.77%).

I den anden gruppe blev god søvneffektivitet ikke opnået.”Systematisk lys eksponering ved hjælp af klart hvidt lys er en billig og let formidles indgreb, der tilbyder en gennemførlig og potentielt effektivt alternativ til at forbedre søvnen i kræft overlevende,” siger dr Wu. Men naturligvis er der behov for en undersøgelse i større skala.

Ved et møde torsdag den 17. maj 2018 på DTU bekræftede DTU forskere lys indflydelse på vor søn. Det er dog ikke helt ligegyldigt hvilken farve sammensætning lyset har, og der skal forskellig farvesammensætning til at vågne op om morgenen eller falde i søvn om aftenen. Blot et kvarters brug af det rigtige lys kan have en gavnlig effekt. De lamper man skal bruge er dog ikke helt billige, da markedet er begrænset og der ikke er megen konkurrence på det marked. Forskerne advarede også mod billige efterligninger, som ikke havde den rigtigt lys-sammensætning.

Fra molekyle til patient eller fra laboratorie til sengekant

Translational forskning i behandling af blodkræftsygdomme

2018-01-03 14.30 Niels Jensen

Translational forskning er videnskabelig forskning, der hjælper med at gøre resultater fra grundlæggende videnskab nyttige til praktiske anvendelser i klinikken. Den vellykkede anvendelse af et lægemiddel, som interfererer med den specifikke molekylære patofysiologi af kræft, forbliver den ultimative vision i kræftmedicin. Translational forskning er en fler-trins-proces, herunder opdagelsen af en cytogenetisk / molekylær aberration samt demonstration af dens patofysiologiske relevans og muligheden for behandling ved in vitro eksperimenter og in vivo dyremodeller. Oplysninger fra præklinisk forskning baner vejen til kliniske forsøg, hvor et stof af interesse udvikles indtil dets kliniske anvendelse. Moderne patofysiologisk orienterede anticancer-lægemidler, der er udviklet af translationel forskning, har været tilgængelige indenfor kliniske anvendelser siden begyndelsen af dette årtusind. Den gode nyhed er, at Københavns Universitet og Rigshospitalet er har fået midler til et program indenfor translational hæmatologi, og dette program nu er under opstart. Projektet har også fået tilknyttet to patientrepræsentanter. De er Marika Sabroe, Pauline Wiesauer og Niels Jensen, som alle er MDS patienter.

Program for translationel hæmatologi

DanStems overordnede vision er at opnå grundlæggende indsigt i stamcellebiologi og lette oversættelsen af disse til medicinsk praksis. DanStem, hvis fulde navn er Center for Stamcelle Biologi, er et forskningscenter ved Københavns Universitet oprettet på baggrund af en større bevilling fra Novo Nordisk. Programmet for Translational Hematology (PTH) sigter mod at forbedre det umiddelbare og langsigtede resultat for patienter med blodkræft.

Visionen for programmet for translationel hæmatologi er at forbedre overlevelsen hos patienter med blodkræft. Ønsket er at optimere brugen af allerede godkendte stoffer, identificere nye mål for terapi, udvikle nye terapier, test potentielle nye lægemidler i prækliniske modeller og samarbejde med farmaceutiske virksomheder om udvikling af nye lægemidler og afprøve disse og andre nye lægemidler i fase I -II kliniske forsøg. Og missionen er at koordinere og styrke igangværende blodkræftforskning til et program, der forfølger forsknings spørgsmål og integrerer resultater fra seng til laboratoriebænk og fra laboratoriebænk til seng. Cirklen, som illustrerer denne introduktion viser de mange trin involveret i at komme fra seng til laboratoriebænk og tilbage igen.

De overordnede mål med dette forskningsprogram er

  • at have en øjeblikkelig indvirkning på, hvordan patienter behandles i dag.
  • at forbedre forståelsen af ​​genetiske, epigenetiske og molekylære mekanismer, der fører til blodkræft.
  • at foreslå nye validerede mål for udvikling af anti-cancer-terapi.
  • at styrke både på kort og lang sigt forskning og klinisk styring af blodkræft.
  • at forbedre det samlede resultat af behandling for patienter med blodkræft.

Specifikt er målene

  • Identifikation af kræft stamceller i blodkræft.
  • Etablering af en platform for at identificere de bedste tilgængelige behandlingsformer for den enkelte patient i løbet af sygdommen.
  • Udvikling af prækliniske mus og PDX modeller for blodkræft.
  • Identifikation og validering af nye mål til behandling af blodkræft.
  • Gennemførelse af samarbejde med biotek og medicinalindustrien om udvikling af nye lægemidler til behandling af blodkræft.
  • Forbedring af uddannelsen af ​​den næste generation af klinikere og forskere, der arbejder med blodkræft.

Forskningen har været i gang i nogen tid, bl.a. med anskaffelse af nyt forskningsudstyr. KU har nu også etableret en hjemmeside om denne kliniske - akademiske gruppe på https://chsp.dk/en/cag/translational-hematology/. Lige i øjeblikket er det ikke meget nyt. Bortset fra informationen om at man i starten har fokus på akut myeloid leukæmi (AML) og myeloid dysplastisk syndrom (MDS), med det mål at udvide arbejdet til andre typer blodkræft senere.