2014 Forskning

Molekylær basis og genetiske mutationer

Post date: Dec 24, 2014 9:55:59 AM

I januar 2015 nummeret af Leukemia Research offentliggøres en artikel af Ling Zhang, Eric Padron og Jeffrey Lancet med titlen "Den molekylære basis og kliniske betydning af genetiske mutationer identificeret i myelodysplastiske syndromer". Det var præcist denne forbindelse som Dr. Detlef Haasse påpeget i den samtale vi havde med ham efter mødet i Odense, og også i foredraget på mødet, nemlig at

  • Genmutationer er vigtige ved diagnosticering af MDS og risiko prognose af MDS patienter
  • Genmutationer spiller afgørende roller i patogenese og progression af MDS.
  • Undersøgelse af genetik ved MDS kan fremme udviklingen af målrettede lægemidler.

I artiklens abstrakt skriver forfatterne følgende: "Myelodysplastiske syndromer (MDS) er en heterogen gruppe af klonale hæmatopoietiske neoplasmer manifesteret ved perifere cytopeni, dysplasi og en prædisposition for akut myeloid leukæmi. Patofysiologi af MDS er ikke godt illustreret. Alligevel har undersøgelser impliceret MDS fænotype i et bredt spektrum af genetiske abnormiteter. Ud over de kendte kromosomafvigelser, har genomiske sekventering teknologier påvist at ca. 80% af MDS patienter har somatiske eller erhvervede genmutationer. Disse mutationer har vist sig at være relateret til RNA udskæring, transkription regulering, DNA-methylering, histon modifikation, DNA-reparation / tumor suppressor, signaltransduktion, og komplekset samhørighed. Den kliniske betydning af de fleste af genetiske ændringer er valideret på en stor gruppe patienter, og identificerede mutationer er prædiktorer for risiko inddeling af MDS patienter og biomarkører for potentielle målrettede behandlinger. I denne artikel beskriver vi alle nye vigtige mutationer i MDS og deres betydning i patofysiologi og klinisk praksis."

Omprogrammering af stamceller?

En mulighed i stedet for knoglemarvstransplantation?

Post date: Sep 11, 2014 3:35:04 PM

På hjemmesiden ing.dk fortælles i dag om en japansk patient med en sjælden øjensygdom, som behandles med omprogrammerede stamceller fra patientens egen hud. Såfremt resultatet af den første behandling bliver, at patientens syn genetableres, så vil yderligere fem patienter blive behandlet med metoden.

Jeg kan ikke lade være med at tænke på om en lignende metode med tiden kan udvikles til at skabe et en kurerende behandling for MDS patienter, så man får mere kontrol med følgevirkninger af en normal stamcelletransplantaion.

Fremtidens medicin er peronlig

Post date: Jul 2, 2014 2:49:49 PM

Det skriver Thomas Djursing på ing.dk. Fra slutningen af 1960'erne til i dag er omkostningerne ved udvikling af ny medicin steget næsten 100 gange og det tager 3 gange så lang tid. Derfor er biotek industrien i stor stil begyndt at interesserer sig for sekvensering af den enkelte patients DNA - specielt ved brug af de såkaldte NGS-maskiner (NGS = Next Generation Sequencing) som får prisen på disse analyser til at styrtdykke.Dette er efter min mening yderst positivt for os MDS patienter. Med få ny-diagnosticerede patienter (ca. 2-300 om året i Danmark, og ca. 10.000 om året i USA), så er der ikke mange penge i at udvikle generel virkende medicin til denne gruppe patienter. Med omkostninger i størrelsesordenen 800 millioner dollars for udviklingen af et nyt traditionelt produkt bliver medicinen ekstrem dyr for patienten eller hospitalet. Dette skyldes de mange forsøg både med dyr og mennesker, som udvikling af traditionel medicin kræver.

Med ny biotek er tilgangen at udvikle en proces, som bruges til at fremstille et stof, som har større sandsynlig for at virke på den patient stoffet er udviklet til. Når processen er udviklet, så kan den genbruges til udvikling af medicin til andre patienter. Jeg tror, at det betyder, at vi i de nærmeste år vil se mange nye måder at behandle MDS patienter på. Og forhåbentlig også nye kurerende behandlinger.

Den bedste måde at give azacitidin på?

Post date: Jun 14, 2014 3:33:12 PM

Da azacitidin blev godkendt af FDA i USA til behandling af MDS-patienter var det baseret på, at patienten fik azacitidin 7 dage i træk, og derefter holdt pause i 21 dage. Denne behandling blev så gentaget 4-6 gange. I Europa besluttede man, at forsøge at undgå at give azacitidin i weekenden. Det kunne man så gøre ved at holde pause i 2 dage inden dosis nummer seks og syv blev givet efter weekenden eller ved at nøjes med at give azacitidin i 5 dage.I det seneste nummer af Leukemia Research offentliggøres et spansk sammenlignende studie af behandling af MDS patienter med azacitidin. Studiet omfatter behandlinger givet inden stoffet var generelt godkendt i Europa, og sammenligner behandling med azacitidin i 5 dage, azacitidin i 5 dage efterfulgt af 2 dages pause og endnu 2 dages behandling samt behandling i syv dage. Hovedresultatet er vist i nedenstående tabel:

Umiddelbart synes behandling med 7 doser at være bedre end behandling med kun 5 doser azacitidin. Studiet er baseret på 200 patienter hovedsageligt med IPSS-score lav eller intermediær-1. Såfremt du bliver behandlet med azacitin, så bør du læse hele artiklen, og derefter tage en snak med din læge, om netop din MDS og din behandling.

Men resultaterne kan også få en til at spekulerer på om 4 dage, 2 dages pause og endnu 3 dage ville give endnu bedre resultater.

Original litteratur

Den originale artikel er publiceret i Leukemia Research med titlen "Effectivenes and safety of different dosage regiments in patients with myelodysplastic syndromes or acute myeloid leukemia" by R. Garcia-Delgado et.al. Artiklen kan downloades gratis fra tidsskriftets hjemmeside ved at klike her.

Studiet har tidligere været præsenteret som poster ved the 52nd Annual Meeting of the American Society of Hematology, December 4–7, 2010, Orlando, FL, USA; og ved 17th Congress of the European Hematology Association, June 14–17, 2012, Amsterdam, The Netherlands.

MDS er på godt og ondt en kræft sygdom!

Post date: Jun 14, 2014 1:49:29 PM

Tidligere har der været usikkerhed om hvorvidt MDS skulle betragtes som en kræftsygdom, men efter en henvendelse fra MDS DK Patientstøttegruppe, så har landets førende eksperter indenfor MDS på Rigshospitalet fortalt os, at MDS bør betragtes som en kræftsygdom - og også hvorfor. Dette betyder, at MDS patienter også bør kunne komme i betragtning til programmer, som tilbydes andre kræftpatienter, som genoptrænings- og motionsprogrammer.

I svaret til bestyrelsesmedlem Lise Granerud skriver MDS eksperten overlæge Kirsten Grønbæk bl.a. "I de senere år har man ved molekylær genetiske undersøgelser kunnet vise, at MDS cellerne hos den enkelte patient alle stammer fra en enkelt "modercelle" - det man kalder en "klon" - en sådan opstår fordi cellen i modsætning til normale blodceller, kan dele sig ukontrolleret, og det er definitionen på en kræft sygdom.Tidligere havde man ikke mulighed for at lave disse analyser, og derfor har der været en "gråzone" - som måske i nogle tilfælde blev kaldt MDS, men som alligevel ikke har været klonal, dvs. kræftsygdom." Videre står der i svaret "De molekylær genetiske undersøgelser er endnu ikke rutine, fordi vi endnu ikke præcist ved hvad det betyder, men vi kører i øjeblikket et stort forskningsprojekt i de nordiske lande for at kortlægge betydningen af disse forandringer."

Når dette er sagt, så er det vigtigt, at huske på at MDS er en meget broget samling af sygdomme, og det kan derfor være meget svært at sige noget generelt om sygdommen. Eksempelvis er min egen MDS indtil videre en mild kronisk sygdom. Efter intensiv behandling med Arenesp kom min blodprocent for seks år side op på 9,5% inden behandlingen blev stoppet, og over de efterfølgende 5-6 år er den nu faldet til omkring 7%.

Update

Videoen er en del nyere end resten af indholdet her. I den fortæller professor Kirsten Grønbæk om det nye forskningsprogram "Program for Translational Hematology", which was started in the fall of 2017 with 100 M DKK grant from the Novo Foundation. Professor Grønbæk collaborates with leading researcher in both USA and Australia.

Hvornår bliver NGS standar til diagnose af hæmatologiske sygdomme?

Post date: Apr 11, 2014 7:37:14 AM

Man kan i dag på ing.dk læse, at læger både i Aarhus og på Rigshospitalet regelmæssigt anvender moderne genteknologi som NGS eller Next Generation Sequencing i forbindelse med valg af behandling til kræftpatienter. Eksempelvis udføres på Rigshospitalet over 700 undersøgelser i forbindelse med brystkræft, og undersøgelsesmetoden anvendes på alle genetiske sygdomme.Ved hjælp af NGS kan man i nogle tilfælde undgå at udsætte en patient for en kemobehandling, som ikke har nogen virkning på den pågældende patients sygdom.

Derfor kan jeg ikke lade være med at spørge hvornår bliver NGS også et værktøj til diagnosse af hæmatologiske sygdomme? Kan vi med den viden, der allerede findes om mutationer i forbindelse med MDS allerede i dag anvende NGS til at give den enkelte patient en prognose baseret på faktuelle data fra patienten i stedet for statistik på tidligere patienter? IPSS og r-IPSS - de to mest anvendte prognostiske systemer til MDS patienter - er jo baseret på en statistisk behandling af informationer om et stort antal tidligere MDS patienter.

Ingen klarhed om prognose modeller

Post date: Mar 17, 2014 7:44:27 PM

Webinaret "Understanding Your Risk: IPSS & IPSS-R Classification for Myelodysplastic Syndromes" med Dr. Rami Komrokji, MD ved the MDS Program at Moffitt Cancer Center i Tampa Florida gav ikke den klarhed omkring forskellen på IPSS og r-IPSS, som var håbet. Ved Moffitt Cancer Center får alle patienter beregnet en IPSS-værdi, og om yderligere prognostiske værktøjer tages i anvendelse afhænger af denne værdi. Jeg fik indtryk at man ved IPSS værdier i yderpunkterne, dvs. lav eller høj, så blev yderligere værktøjer ikke taget i brug. Men for grupperne Intermidiær-1 og Intermediær-2 beregende ofte også en r-IPSS værdi og man brugte også endnu en prognose model udviklet ved M.D. Anderson Cancer Center. Begrundelsen var at disse modeller i nogle tilfælde flyttede en patient op i en højere risikogruppe, hvilket naturligvis gav anledning til at overveje yderligere behandlinger.

Under webinaret blev de forskellige prognotiske værktøjer prensenteret meget hurtigt og uden nogen form for uddybning af hvorfor forskellige elementer indgik i de forskellige modeller. Men det kræver nok et halvdagsseminar at give den forklaring, som både værktøjerne og vi patienter fortjener. Udover IPSS og r-IPSS modeller blev yderligere fem modeller nævnt i det time lange webinar.

Under Q&A perioden svarede Dr. Komrokji meget klart, at MDS baseret på den måde sygdommen diagnosticeres på er at betragte som en kræftsygdom. Og han tilføjede, at sygdommen siden 2001 i USA har været betragtet som en form for kræft. For mange er det heldigvis en form for kræft, som man kan leve med i mange år. Som eksempelvis den MDS-patient som var involveret i de første forsøg med Vidaza og som stadig lever og stadig modtager Vidaza, eller den brystkræftpatient, som jeg mødte i januar, som havde fået sin oprindelige diagnose i begyndelsen af 90'erne og trods flere tilbagefald stadig levede godt.

Husker du filmen om undervandsbåden i blodet?

I 1966 havde en science fiction film om en undervandsbåd i blodet præmiere.

Post date: Feb 12, 2014 8:19:50 PM

Nanomotors

Et mikroskop billede taget af forskerne fra Penn State. De stiplede cirkler viser nogle af nanomotorerne. Indsat er også et scanning elektronmikroskop billede af en nanomotor.

I en science fiktion file fra 1966 blev en undervandsbåd inklusive den menneskelige besætning lavet meget lille og sprøjtet ind i blodet hos en døende man for at rede ham. Sådan forestiller professor Tom Mallouk fra Penn State University i USA sig, at såkaldte nanomotorer kan bruges i fremtiden. Nanomotorer er meget små stænger af ruthenium og guld som drives frem af ultralyd. Det er lykkedes det hold forskere, som Tom Mallouk leder, at sprøjte nanomatorer ind i levende menneske celler og derefter styre dem ved ultralyd påvirkninger.

I følge professoren ville en drømmeanvendelse af nanomotorerne være medicinsk behandling hvor disse nanomotorer bevæger sig rundt i kroppen mens de kommunikerer med hinanden og udfører forskellige typer af diagnose og behandling.Der vil nok gå mange år før vi ser nanomotorer i behandlingen af MDS patienter. Men når tilbudet kommer, så står vi som patienter for at skulle tage stilling til en hel ny type behandling.

Hvis man lader fantasien rulle - og hvorfor ikke - så kunne man forestille sig, at Big Data folkene via en kortlægning af min DNA og simuleringer med gigantiske computere havde opdaget, at ved at lave en mutation i min knoglemarv, så vil den kunne bringes til at fungere normalt igen. Lægerne skulle blot have tilladelse til at indsprøjte nogle nanomotorer, som de så ville styre til at udføre mutationen i min knoglemarv. Ville jeg mon sige ja til dette? Måske - måske ikke!

Kilde

Kilde til denne historie er Slashdot, som referer til en BBC News artikel, som har overskriften "Tiny motors controlled inside human cell". Linket til denne artikel er http://www.bbc.co.uk/news/science-environment-26136979 .

Jern-kelerende behandling godt for MDS

Post date: Jan 26, 2014 4:06:15 PM

I februar nummeret af Leukemia Research offentliggøres resultatet af et forskningsforsøg med jern-kelerende behandling af lav-risiko (IPSS-score lav eller int-1) MDS patienter. Studiet viser, at den jern-kelerende behandling øger median overlevelsen fra 52,2 måneder til 104,4 måneder (Som ingeniør undre det mig dog en smule, at det andet tal er præcist det dobbelte af det første). Studiet omfatter naturligvis kun MDS patienter som behandles eller har været behandlet med blodtransfusioner i længere tid.

Artiklen med titlen "Comparison of 24 month outcomes in chelated and non-chelated lower-risk patients with myelodysplastic syndromes in a prospective registry" af RM Lyons et.al offentliggøres under åben adgangsbetingelserne i Leukemia Research Volumne 38, Issue 2, Pages 149-154. RM Lyons arbejder ved Cancer Care Center of South Texas i San Antonio. Det skal i øvrigt bemærkes, at to af medforfatterne er ansat hos Novartis, som fremstiller og sælger den jern-kelerende medicin, som blev anvendt i dette forsøg.

Den frie adgang vil først virke efter den officielle offentliggørelsesdato, som nok er 1. februar 2014.