2016 Forskning

For mange behandlingssteder til MDS patienter i DK?

Post date: Dec 6, 2016 9:29:36 PM

I øjeblikket rekruteres MDS patienter til INSPIRE fase 3 undersøgelsen, som er rettet mod høj risiko MDS patienter. I denne forbindelse er høj risiko med MDS patienter med understyperne RAEB-1, RAEB-2 eller RAEB-t, som ikke længere kan behandles med HMA'er som azacitydin. Fase 3 er den sidste store kliniske undersøgelse, som er grundlaget for godkendelse hos den amerikanske Federal Drug Agency (FDA) eller det europæiske European Medicines Agency (EMA). Desværre tilbydes undersøgelsen ikke i Danmark, så den eneste mulighed for danske patienter, som ellers opfylder kriterierne, er at tale med deres hæmatolog om at deltagelse i Tyskland, England eller Frankrig. Undersøgelse tilbydes bl.a. på MDS Kliniken i Dresden, som danske hæmatologer har tætte kontakter til .

Det er muligt, at grunden til at undersøgelsen ikke tilbydes i Danmark, skal findes i de mange danske hæmatologiske centre. I Danmark har vi otte eller ni hæmatologiske centre til 5,5 millioner mennekser, og med omkring 225 ny-diagnosticerede om året bliver det til blot 28 eller 27 nye MDS patienter i gennemsnit per ved hvert center. Såfremt Danmark skal være et attraktivt land at udbyde kliniske undersøgelser, som INSPIRE, så bør antallet af centre reduceres til en tredjedel af det nuværende antal. I øjeblikket har vi i Københavnsområdet 3 centre med en afstand mellem dem på under 30 km. Det er luksus, og det er til skade for danske MDS patienter, og nok også andre kræftpatienter. Bl.a. betyder det, at vi i dette område har 3 relativt små enheder til gensekventering, i stedet for én stor enhed med international gennemslagskræft. En sådan koncentration af de hæmatologiske centre vil også give bedre kollegiale miljøer indenfor de forskellige kliniske specialer. Når vil taler sjældne sygdomme, som MDS, så er et center med blot 27-28 nye patienter om året et meget lille center. Måske er regionerne en hindring for bedre kræftbehandling i Danmark?

Såfremt du er en patient med en af MDS understyperne RAEB-1, RAEB-2 eller RAEB-t, eller en pårørende til en sådan patient, så bør du læse mere om INSPIRE på hjemmeside www.clinicaltrials.gov. Søg efter undersøgelsn med identifikationen NCT02562443. Den aktive forbindelse som undersøges i INSPIRE er rigosertib eller ON-01910, hvis kemiske struktur fremgår af illustration til denne notits. INSPIRE (INternational Study of Phase III Intravenous RigosErtib) undersøgelsen foregår på vegne af firmaet ONCONOVA.

Samtidig er firmaet Takeda Oncology i gang med at rekrutere høj risiko og meget høj risiko MDS patienter til deres fase 2 undersøgelse af kombinationen af pevonedistat og azacitidin i forhold til bare azacitidin. Denne undersøgelse tilbydes heller ikke ved danske hæmatologiske centre. Det forventes, at undersøgelsen vil blive tilbudt i Holland, Tyskland m.fl. Formålet med en fase 2 undersøgelse er at undersøge hvor effektivt og sikkert det pågældende stof er. Læs mere om denne undersøgelse på www.clinicaltrials.gov ved at søge efter undersøgelsen med identifikation NCT02610777. Pevonedistat, hvis kemiske struktur ses på billedet til venstre, er også et forholdsvist lille molekyle. Det betyder, at mange af stoffets egenskaber kan estimeres, hvilket tillader kemiingeniørerne at optimere produktionen, såfremt stoffet bliver godkendt af FDA og EMA.

Cleveland Clinic Medical Summit forudsiger kommende års største landvindinger

Post date: Nov 9, 2016 8:15:50 AM

For 14. gang blev Cleneland Clinic Medical Summit Innovation afholdt i slutningen af oktober. På mødet forsøger man at bleve enige om hvilke ting, som det kommende år vil ændre pleje af patienter. På Cleveland Clinics hjemmeside kan du læse om alle 10 forudsigelser for 2017, og nedenfor omtales 3 med relevans for blodkræftsygdomme.

  • Anvendelse af microbiome til at forebygge, diagnosticere og behandle sygdomme. Mikrober i vores kroppe - og de kemikalier, de udsender - forstyrre den måde, mad fordøjes på, medicin påvirker kroppen, og endda hvordan en sygdom udvikler sig. Biotekselskaber som hidtil har fokuseret på analyse af generne drejer sig nu mod potentialet i microbiome for at udvikle ny diagnostik, nye behandlingsformer og "probiotiske" produkter for at forhindre farlige mikrobe ubalancer. Med det nationale microbiome initiativ i USA acceleres forskning og udvikling, og eksperterne mener at 2017 er året hvor microbiome analyser er sundhedssektorens mest lovende udvikling.
  • Cellulær immunterapi til behandling af leukæmi og lymfomer. En af de første cellulære immunterapier til leukæmi og non-Hodgkins lymfomer er ved at ramme markedet. Kimære antigen receptor T-celleterapi er en type af immunterapi, hvor en patients immunsystem T-celler fjernes og genetisk omprogrammeres til at søge og ødelægge tumorceller. Resultaterne har været imponerende. Nogle undersøgelser med fokus på akut lymfoblastær leukæmi (ALL) har rapporteret en resultater på 90 procent. ventes banebrydende behandling, der skal fremlægges til FDA i 2017 til behandling af ALL. Det kunne udløse en bølge af godkendelser for andre blodkræft og lymfomer samt. Cellular immunterapi kunne en dag erstatte kemoterapi og dens levetid for bivirkninger.
  • Flydende biopsier til at finde cirkulerende tumor-DNA. Tests kendt som "flydende biopsier" kan afdække tegn på faktiske DNA eller cellefri cirkulerende tumor-DNA (ctDNA), som frigives fra en tumor til blodbanen. Dette ctDNA er mere end 100 gange mere koncentreret i blodet end tumorceller. Tiltrods for, at undersøgelser er stadig i gang, forventes et årligt salg af denne revolutionerende kræft test at være $ 10 milliarder dollars. Flere selskaber er ved at udvikle testkit som når markedet i år. Flydende biopsi bliver hyldet som flagskibs teknologi i den amerikanske regerings Cancer moonshot Initiative. Eksperter mener, det er kun et spørgsmål om tid, før man kan opdage og behandle kræft som en årlig rutine helbredsundersøgelse.

Immunterapi med ekstra kræfter!

Post date: Nov 3, 2016 5:42:28 PM

Næsten som et tredobbeltløbet gevær (spørg ikke hvordan et sådant ser ud) har forskere fra MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research kombineret tre ting: 1) et antistof rettet mod den relevante tumor, 2) en vaccine baseret på interleukin 2 (IL2) rettet mod den relevante tumor, og 3) programmeret celledød molekyle 1 (PD1). Antistoffet (IL2) rekruterer immunceller, vaccinen stimulerer T-celle produktion ved at IL2 fremmer T-celler, og PD1 forlænger T-celle aktiviteten.

Kombinationen af de tre elementer har hidtil kun være prøvet på mus. I 75% af mus med kræftsvulster, som blev udsat for kombinationen forsvandt kræftsvulsterne fuldstændig.Selv nye kræftceller, som blev sprøjtet ind i musene seks måneder senere blev fuldstændig elimineret. For mig lyder det nærmest som et vidundermiddel. Der er imidlertid, som sædvanligt mange trin på vejen fra succesfulde dyreforsøg til anvendelse på patienter på vore hospitaler.

Kilde

Den nyhed, som beskrives her stammer fra SciTech Digest fra den 29. october 2016. Læs mere om SciTech Digest her. Den nyhed, som beskrives her er fra MIT, og man kan læse mere her.

MDS nyheder fra Leukemia Research

Post date: Oct 23, 2016 10:03:47 AM

Så er indholdsfortegnelsen til november udgaven af Leukemia Research, et af de tidskrifter, som ofte har forskningsnyheder af interesse for MDS patienter og deres familie. November udgaver skuffer ikke med sine to artikler om kliniske undersøgelser af behandling af MDS i forskellige situationer. Kliniske undersøgelser er ofte rette mod en meget specifik gruppe af patienter, og artiklerne i dette nummer af Leukemia Research er ingen undtagelse. Den første artikel er "Biomarkers of angiogenesis as prognostic factors in myelodysplastic syndrome patients treated with hypomethylating agents" af Chan Kyu Kim et.al fra University of Bucheon Hospital i Sydkorea. Angiogenese er et fint ord for dannelse af nye blodkar eksempelvis i forbindelse med et sårheling. Hypermetylerende stoffer er eksempelvis azacitadin (Sælges under navnet "Vidaza" og er godkendt til behandling af MDS i både USA og EU) og decitabin (Sælges under navnet "Dacogen", men er kun godkendt til behandling af MDS i USA). Chan Kyu Kim's gruppe har opdaget, at tætheden af mikroskopiske blodåre (microvessel density - MVD) var betydeligt lavere hos patienter med MDS typen RCUD (Refractory Cytopenia Unilineage Dysplasia) end hos patienter med andre typer MDS, og at MDS patienter som oplevede en forbedring ved behandling med hypermetylerende stoffer havde lavere MVD, end de patienter, som ikke oplevede en forbedring. Forfatterne konklusion er, at MVD sandsynligvis kan bruges til at forudsige om en MDS patient vil have gavn af behandling med hypermetylerende stoffer, som azacitidin, og at biomarkører relateret til sårheling kan have værdi som prognostisk faktor for MDS patienter.

Et specifikt mål med kræftforskningen er at sikre så tidlig diagnose som muligt. En vej hertil er biomarkører, som signalerer at der er sket ændringer i ens DNA. Den igangværende forskning sigter mod, at identificere biomarkører i blodet, så man ud fra en simpel blodprøve og efterfølgende genselventering kan se om en person er ved at udvikle kræft samt hvilken type kræft det drejer sig om. Figuren til venstre forsøger at illustrere metoden i denne forskning.

Den anden artikel er "Deletion 5q is frequent in myelodysplastic syndrome (MDS) patients diagnosed with interstitial lung diseases (ILD): Mayo Clinic experience" af Rama Nanah et.al fra Mayo Clinic ved Rochester University i New Mexico, USA. Tallet 5 refererer til et af vore kromosomer, og "Deletion5q" betyder, at en gren af dette kromosom mangler. Manglen på denne gren identificerer en bestemt type MDS. I denne undersøgelse har forskerne opdaget, at MDS patienter, som også har en interstiel lungesygdom, ofte har MDS af typen Del 5q. Interstiielle lungesygdomme er sygdomme, hvor der forekommer ændringer af membranen mellem blod og luft i lungerne. Forskerne har opdaget, at interstitiel lungesygdomme ses oftere end forventet hos MDS patienter. Undersøgelsen, som er baseret på Mayo Clinics database med MDS patienter gennem 40 år viste også tidligere behandling af MDS ikke har en signifikant betydning for udviklingen af den interstitielle lungesygdom. Og det forekomme at være positivt.

Original litteratur

Den første artikel er "Biomarkers of angiogenesis as prognostic factors in myelodysplastic syndrome patients treated with hypomethylating agents" af Chan Kyo Kim et.al fra University of Bucheon Hospital i Sydkorea. Følgende link giver direkte adgang til artiklens engelske resume: http://dx.doi.org/10.1016/j.leukres.2016.08.012 .

Den anden artikel er "Deletion 5q is frequent in myelodysplastic syndrome (MDS) patients diagnosed with interstitial lung diseases (ILD): Mayo Clinic experience" af Rma Nanah et.al fra Mayo Clinic ved University of Rochester i New Mexico, USA. Følgende link giver direkte adgang til artiklens engelske resume: http://dx.doi.org/10.1016/j.leukres.2016.10.002 .

WHO Klassificationer af Myeloide Neoplasmer og Akute Leukæmier

Post date: Oct 22, 2016 5:29:51 PM

Lige før det rigtig blev sommer offentliggjorde en arbejdsgruppe under WHO en opdateret klassifikation af myelodier neoplasmer, som eksempelvis MDS, og akute leukæmier, som eksempelvis AML. Dokumentet indeholdt også kriterier for diagnose af de forskellige sygdomme. En Mindmap af WHO klassificationerne med nogle af de diagnostiske kriterier kan findes via følgende link: WHO Map of Classifications . Mindmappen åbner i et nyt vindue og er interaktiv, så man ved at klikke ved forgreningspunkter kan folde grene ud og sammen.

Mutationernes rækkefølge har betydning for din MDS

Post date: Sep 13, 2016 7:37:22 PM

Del af figur 3 i Mossner et.al artikel

I et af de seneste numre af tidsskriftet Blood har Mossner og kollegers skrevet om betydningen af rækkefølgen af mutationer for hvordan MDS udvikler sig hos den enkelte patient. Titlen på artiklen er "Hierarkier i mutationsmønstre ved myelodysplastisk syndrom udvikler og tilpasser sig dynamisk baseret på behandlingens resultat". Liran Shlush kommentar i samme nummer starter med følgende Steinbeck citat "Mennesker forandre sig, og forandring kommer som en lille vind, der blæser i gardinerne ved daggry, og det kommer ligesom en snigende parfume af vilde blomster skjult i græsset." Og fortsætter med følgende bemærkning: Selvom Steinbeck elegant har identificeret udviklingens rolle i vores liv, integrere klinikere ikke altid udvikling i forståelse af patogenese eller i udformning af behandlinger, og opstiller derefter en række principper for hvordan blodkræftsygdomme bør analyseres.

Original litteratur

Denne forskningsnyhed er baseret på Mossner et.al's artikel "Mutational hierarchies in myelodysplastic syndromes dynamically adapt and evolve upon therapy response and failure" i Blood 2016 128:1246-1259 ( doi:10.1182/blood-2015-11-679167), og en PDF-fil kan downloades gratis med dette link http://www.bloodjournal.org/content/128/9/1246.full.pdf .

I samme nummer skriver Liran Shlush en kommentar til artiklen under overskriften "Change comes like a little wind: tales in MDS evolution" (Blood 2016 128:1162-1163; doi:10.1182/blood-2016-07-722660), og en PDF-fil med kommentaren kan downloades gratis med dette link http://www.bloodjournal.org/content/128/9/1162.full.pdf .

Figuren er en del af figur 3 i Mossners artikel, og den rækkefølgen af nogen af de forandrings-kæder, som de observerer hos MDS patienter. Typerne af forandringer er farvekodet i figure. Eksempelvis ser man på figuren seks forskellige forandrings-kæder for MDS typen RCMD, hvoraf kun halvdelen udvikler sig til mere alvorlige former for MDS. I alt viser figur 3 i original artiklen 29 forskellige måder, som MDS kan udvikle sig på. Det peger på, at antallet af typer af MDS vil stige kraftigt, såfremt andre studier bekræfter Mossner og kollegers opdagelser.

Liran Shlush skriver i slutningen af sin kommentar, at "Alt i alt, peger forgrenet udvikling, resistente forfædres kloner, og den forudsigelige rækkefølge af mutationer på samlende regler for udvikling af MDS, som endnu ikke er fuldt forståede. Studiet af menneskelige maligniteter ved hjælp af en evolutionær biologi tilgang rummer et løfte om at kunne afdække disse regler og udgøre endnu et vigtigt skridt i retning af en forbedring af behandlingerne."

Måske er denne artikel årets vigtigste indenfor en bedre forståelse af hvordan MDS i dens forskellige typer opstår og i nogle tilfælde udvikler til en ganske alvorlig og livstruende sygdom. Det positive for den bedre forståelse af sygdommens udvikling er, at det giver basis for hurtigere udvikling af målrettede lægemidler til behandling af også de mere alvorlige former for MDS.

En dansk oversættelse af Liran Shlush kommentar findes her. Liran Shlush er israelsk forsker, som er uddannet ved Princess Margareth Hospital i Toronto, Canada.

Giver genetiske informationer bedre prognoseværktøjer?

Post date: Sep 11, 2016 3:09:36 PM

I det seneste nummer af tidsskriftet Blood beskrives et nyt prognoseværktøj for CMML patienter. Dette værktøj bygger udover traditionelle informationer om antallet af hvide blodlegemer, behovet for blodtransfusioner, marv blast procent og kromosomændringer (karyotype), også på information om tilstedeværelsen af mutationer i følgende gener: ASXL1, RUNX1, NRAS og SETBP1. For CMML patienten er prognose såfremt ingen af disse genmutationer er tilstede, karyotypen er normal, ingen behov for blodtransfusioner og antallet af hvide blodlegemer er mindre end 13*10⁹ pr liter. Det svarer ganske godt til hvad der også for en MDS patient ville være en god prognose.

Det er måske ikke så mærkeligt, da CMML først i 2001 blev separeret fra gruppen af myelodysplastiske syndromer, idet WHO dette år introducerede en særlig gruppe for MDS/MPN overlappende neoplasmer. Det nye prognoseværktøj for CMML patienter opdeler disse i risikogrupper hvor overlevelsessandsynligheden svinger fra 18 måneder til mere end 144 måneder (12 år). I IPSS-r for MDS patienter er de tilsvarende tal fra 10 måneder til mere end 108 måneder (9 år).

Nyt prognose værktøj for CMML patienter

Der pågældende prognoseværktøj er udviklet på grundlag af data fra under 500 CMML patienter. Data fra 214 patienter blev brugt til udvikling af prognoseværktøjet ved brug af multivariable statistisk analyse, og den udviklede model blev verificeret på data fra andre 260 patienter. Derfor mener, Dr. Steensma også, at modellen bør verificeres af andre på et uafhængigt dataset. Med en frekvens på 0,4 ny-diagnosticeret per 100.000 indbyggere, så er CMML lidt mere sjælden end MDS. For MDS er den tilsvarende frekvens 4,8 per 100.000 indbyggeret (Kilde: www.cancer.gov).

Imidlertid, så vil dette arbejde nok inden for relativ kort tid føre til, at tilsvarende værktøjer udvikles for andre hæmatologiske sygdomme, da mange hæmatologiske klinikker allerede er i gang med at identificere hvilke genetiske mutationer deres patienter har. På nuværende tidspunkt anses mutationer i TP53, DNMT3A, ASXL1 og RUNX1 at være negative for prognose i forbindelse med MDS (Kilde: R. Bejar, Haematologica June 2014 99: 956-964; (Doi:10.3324/haematol.2013.085217).

Original litteratur

Dette indlæg er baseret på en kommentar af David P. Steensma med titlen "Putting it all together in CMML risk stratification" in Blood 2016 128:1318-1319; ( doi:10.1182/blood-2016-07-727800). Kommentaren er til artiklen "Integrating clinical features and genetic lessions in the risk assessment of patients with chronic myelomonocytic leukemia" af C. Elina et.al., Blood 2016 128:1408-1417; (doi:10.1182/blood-2016-05-714030). Kommentar artiklen er open access, men ikke hoved artiklen.

WHO Klassifikation af de hæmatologisk sygdomme

Post date: Aug 21, 2016 2:43:37 PM

I foråret offentliggjorde WHO en artikel om 2016 versionen af WHO's klassifikation af de hæmatologiske sygdomme i tidskriftet Blood. Denne artikel er der heldigvis fri adgang til, og den kan downloades her (I tidsskriftet Blood er de frit tilgængelige artikler identificerede som "advertisement" - det betyder blot at nogen har betalt ekstra).

Billedet til venstre viser de to det øverste niveau i klassifikationen, som indeholder grupperne mastocytosis, myeloproleferative neoplasmer, myeloide/lymphoide neoplasmer med eosinofili og omlejring, myelodysplastiske/myeloproliferative neoplasmer, myelodisplastiske syndromer, akut myeloid leukæmi og relaterede neoplasmer, akut leukæmi af tvetydig afstamning, B-lymfoblastisk leukæmi / lymfom, T-lymfoblastisk leukæmi / lymfom, og naturlige dræber celle lymfomblastisk leukæmi / lymfom. Det øverste niveau omfatter i alt 11 sygdoms-grupper. Lyle har fokus på 3 af disse hovedgrupper: myelodysplastiske syndromer, akut myeloid leukæmi og relaterede neoplasmer, og akut leukæmi af tvetydig afstamning. Desuden har Lyle også aktiviteter rettet mod CML og CMML i hovedgruppen myelodisplastiske/myeloproliferative neoplasmer. De sygdomme, som Lyle har mest fokus på er vist på grøn baggrund i diagrammet til venstre.

Det netop styrken ved Lyle, at vi har fokus på flere sygdomsgrupper. Det styrker os i kampen for anderkendelse af senfølger og rehabilitering, som går på tværs af sygdomsgrupperne.

IBM's Watson computer hjælper med leukæmidiagnose

Post date: Aug 9, 2016 6:11:54 PM

For et par dage siden kunne man i New York Daily News læse, at IBM's Watson computer nu har hjulpet japanske læger med en kræftdiagnose. Den nuværende udgave af Watson computeren er en videreudvikling af den computer, som for nogle år siden dominerede i Jeopardy. Efter at være blev givet patientens genetiske data fortalte Watson lægerne, at deres patient, en 60-årig japansk kvinde, sandsynligvis havde en sjælden form for leukæmi, som lægerne ved University of Tokyo gennem måneder havde overset. Det resulterede i en ny behandling, som ifølge SiliconAngle, har vist sig mere effektiv. Lægerne tog Watson i brug efter at være blevet overrasket over den manglende virkning af den behandling, som den oprindelige diagnose ledte til.

IBM Watson Power7

Watson virker ved at sammenligne patientens data med informationer fra 20 millioner forsknings artkler om kræft, og kan typist give lægerne et svar på under 10 minutter. Watson blev trænet i kræftdiagnose ved Columbia University Medical School fra 2011 til 2013. Udover forskningspapirerne blev Watson compturen i denne periode fodret med informationer om mange kræftpatienter, gennem flere sessioner med kræftlæger fra Columbia University Medical School fik Watson lært at finde de rigtig svar. I den periode blev Watson næsten 2½ gang bedre til at give det rigtige svar. Det kom den japanske kvinde til gode 3 år senere.

Desværre har danske læger givet udtryk for, at de ikke har behov for en assistent som Watson, til trods for, at intet mennesker er i stand til at følge med i den mængde information, som offentliggøres i medicinske tidsskrifter hver uge. Slet ikke praktiserende læger, som potentielt kun ser hver sjælden sygdom nogle få gange i løbet af deres karrierer. Alene om MDS - forholdsvis sjælden sygdom - offentliggøres mere end 250 videnskabelige artikler hver måned.

Opdatering

Måske var japanerne blot heldige. Det viser sig, at Watson ikke forstår dansk, men den forstår norsk. Det skyldes at cancer centret i Oslo har betalt for at få den til at forstå norsk. Onkologisk Klinik på Rigshospitalet havde Watson på prøve i 2017, men det blev vistnok ikke den helt store succes.

Gensekventering standard værktøj til diagnose af MDS og AML

Post date: Jul 19, 2016 2:41:16 PM

Stephanie's cancer in right fly

De seneste år har der været skrevet meget om mulighederne ved brug af gensekventering i forbindelse med diagnose og behandling af cancer. Et af de mere kendte eksempler er tarmkræft hos en amerikansk kvinde, hvor forskeren Eric Schadt ved Icahn School of Medicine at Mount Sinai Hospitalet i New York demonstrerede på en bananflue, at hendes cancer kunne elimineres. Det er nok det allerførste eksempel på personlig medicinering. For at fremstille den personlige medicin havde Eric Schadt og hans hold i 2011 gensekventeret DNA fra patientens tumor og simuleret hvorledes forskellige stoffer ville påvirke tumoren. Simuleringsresultaterne blev efterprøvet eksperimentelt ved at give en bananflue kræft celler fra patientens tumor, og derefter behandle bananflue med det stof, som virkede bedst i simuleringern. Bananfluens kræft forsvandt. Oncologerne ved Mount Sinai valgte den gang at operere kvinden for at få tid til yderligere forsøg med den personlige medicinering. Desværre løb kvindens liv ud, da hendes cancer metastaserede, og hun døde i begyndelse af 2015. Du kan læse hele historien om Stephanie og hendes cancer i Esquire (Artiklerne er også vedhæftet som PDF-filer).

I et af de seneste numre af Blood, som udgives ugentligt af American Society of Hematology, beskrives et værktøj til diagnose af MDS og AML alene ved gensekventering af en prøve og efterfølgende analyse af resultaterne. Artiklen er skrevet af et hold forskere fra forskellige universiteter og virksomheder under ledelse af T. McKerrell fra University of Cambridge. Deres værktøj hedder Karyogene anvender gensekventering af knoglemarvsprøver taget under diagnosen af MDS eller AML. Resultatet af gensekventeringen analyseres af en serie open source software værktøjer, som foretager en bioinformations analyse. Denne søger simultant efter substitutioner, indsættelser/fjernelser, translokationer i kromosomerne samt kopi-nummer og zygositest forandringer i hele genomet. Karyogene testes på 62 DNA prøver fra tilfældig udvalgte AML patienter samt 50 prøver fra MDS patienter. Karyogene når i de fleste tilfælde ( > 97%) frem til de samme forandringer som konventionel analyse. I de 62 AML prøver fandt Karyogene alle de mutationer, som konventionel diagnose havde fundet.

Original litterature

Den første artikel, som er skrevet af Thomas McKerrell.et.al, har titlen "Development and validation of a comprehensive genomic diagnostic tool for myeloid malignancies", blev publiceret i Blood (Blood First Edition paper, April 27, 2016). Reference: doi:10.1182/blood-2015-11-683334. I samme nummer af Blood er der en kommentar til artiklen, som er skrevet af R. Dillon og D. Grimwade, og har titlen "Just 1 test to diagnose AML?!!" (Blood 2016 128:8-10). Reference: doi:10.1182/blood-2016-05-715060.

Figuren (fra Dillon og Grimwade's kommentar) viser arbejdsforløbet ved konventionel diagnose af MDS og AML sammenlignet med diagnose ved hjælp af Karyogene. Den konventionelle diagnose indeholder mange flere separate arbejdsprocesser end diagnose v.hj.a. Karyogene. Det betyder, at tiden fra udtagning af knoglemarvsprøve til rapporten fra Karyogene analysen forligger kan reduceres til 10 dage i følge forfatterne. Personligt tror jeg, at tiden kan reduceres yderligere i forbindelse med metodens udrulning i klinisk praksis.

Kommentaren til artiklen medgiver, at Karyogene forekommer at være meget lovende, men påpeger dog at sjældne kromosom forandringer ikke blev detekteret i den nuværende version af Karyogene.Dillon og Grimwade. En anden bekymring er det nødvendige vidensniveau indenfor bioinformatik, som måske ikke findes hos det kliniske hold. Dog mener kommentatorerne, at disse udfordringer vil kunne overkommes, og at Karyogene er et vigtig bevis for metodens muligheder.

Conventional diagnosis versus Karyogene

I forår/sommer nummeret (Volume 22, Issue 1) af MDS news fra MDS Foundation sammenligner T. Tucker og A. Karsan standard cytogenetisk analyse og mikroarray analyse i forbindelse med diagnose af MDS. Fordelen ved mikroarray er, at man ikke skal vokse et medie over 1-2 døgn. Forskelle i hvordan cellerne vokser inde i kroppen og i kulturen kan betyde, at man ikke være sikker på, at forholdet mellem de forskellige celler i voksemediet og i kroppen er det samme. En stor fordel ved mikroarrays er ifølge forfatterne hos MDS patienter med normal karyotype (very low risk MDS og low risk MDS efter r-IPSS), detektion af genetisk abnomaliteter hos 10-20% af patienterne med normal karyotype.

Forfatterne påpeger også, at samarbejde er nødvendigt for at den kliniske relevans af de mange nye genetisks informationer, og slutter med at den internationale arbejdsgruppe omkring prognose af MDS (IWG-PM) bør se på om en kombination af DNA mikroarray analyse og næste generation gensekventering giver de bedste prognostiske informationer. Generel ses mikroarrays at være på vej ud af billede til fordel for næste generation gensekventering (next-generation panel sequencing) - se slutningen af R. Bumgarner "DNA microarrays: Types, Applications and their future".

Min personlige forventning er, at systemer som Karyogene vil være standarden for diagnose af MDS og AML indenfor 2-3 år. Dette kræver gensekventeringsudstyr af høj kapacitet og kvalitet, og derfor tror jeg ikke, at Danmark såfremt vi fortsat mener, at vore centre for diagnose af sygdomme som MDS og AML, skal være at højeste internationale kvalitet, har råd til det antal hæmatologiske centre, som vi har i dag. Antallet nok reduceres til 3-4 centre: et i Københavns området, et på Fyn, et i Aarhus området og muligvis et i Nordjylland.

2013 11 20 M_Warren_and_T_Junod Patient_Zero.pdf
2015 02 04 T_Junod The_Death_of_a_Friend_Stephanie_Lee.pdf

Lav risiko MDS og kliniske undersøgelser

Post date: Jul 16, 2016 8:06:02 AM

Så er forår/sommer nummeret af MDS News, det engelsksprogede nyhedsmagasin som udgives af MDS Foundation, kommet. Du kan downloaded det som PDF-fil fra deres hjemmeside ved at søge på "MDS News" på selve siden eller bruge linket her. Sidst i magasinet er der annoncer for 3 kliniske undersøgelser, som er målrettet patienter med lav risiko MDS, og 1 klinisk undersøgelse med fokus på patienter med høj risiko MDS. Alle fire kliniske undersøgelser er åbne for patienter, så hvis din nuværende behandling ikke længere virker, så tal med din hæmatolog om disse nye undersøgelser kunne være noget for dig. Såfremt du eller dine pårørende kan læse engelsk, så er det en god idé at læse beskrivelsen af undersøgelsen på www.clinicaltrials.gov omhyggeligt igennem. Denne beskrivelse indeholder nemlig detaljerede kriterier for hvilke patienter, som har mulighed for at deltage i undersøgelsen.

Med lidt hjælp fra Celgene er beskrivelsen af Quazar MDS (MDS-003) på www.clinicaltrials.gov nu fundet, og undersøgelsens formål er at undersøge sikkerhed og effektivitet af oral azacitidin. Tre danske hæmatologiske klinikker (Århus, Odense og Roskilde) er en del af denne undersøgelse, men ingen af dem rekruterer p.t. patienter, men det gør flere hospitaler i vore nabolande. Kallisto har til formål at undersøge om deferasirox forbedre patienternes hæmoglobin niveau i forhold til alene at tage EPO (erythropoietin, fx. Aranesp). Kallisto undersøgelsen tilbydes over 25 steder både i USA, Canada og Europa - dog endnu ikke i Danmark. Nærmeste muligheder for danske patienter er Tyskland, Sverige og England. IMerge har til formål at undersøge imetelstat kan forbedre patienternes hæmoglobin niveau, når EPO ikke længere virker, og gøre patienten uafhængig af blodtransfussioner. Imerge undersøgelsen tilbydes over 50 steder både i USA og i Europa - dog endnu ikke i Danmark. Nærmeste muligheder for danske patienter er Tyskland og Holland. Både Kallisto og IMerge tilbydes i Dresden, som danske hæmatologer har gode forbindelser til.

INSPIRE har til formål at undesøge om Rigosertib forlænger livet hos MDS patienter MDS undertyperne RAEB-1, RAEB-2 eller REAB-t efter WHO-klassifikationen af MDS, og som ikke længere har gavn af behandling med hypomethylerende stoffer, fx. azacitidin (Vidaza). Undersøgelsen tilbydes over 50 steder både i USA, Canada og Europa - dog endnu ikke i Danmark. Nærmeste muligheder for danske patienter er Tyskland og England.

10.600 til EHA Kongres i Bella Center

Post date: Jun 13, 2016 7:19:59 AM

Fra fredag den 9. juni til og med søndag den 12. juni afholdt European Hematology Association (EHA) deres årlige kongress i København. Den tiltrak i år mere end 10.600 deltagere fra hele verden, og selv om kongressen handler om nyt omkring alle de hæmatologiske sygdomme, så var der denne gang ganske stort fokus på MDS eller Myelo Dysplastiske Syndromer. Ved kongressens åbningsceremoni blev den svenske MDS forsker Dr. Eva Hellström-Lindberg anerkendt for sin store indsat indenfor behandling af MDS med tildeling af EHA's mest prestige fyldte pris - nemlig José Carreras prisen. Eva Hellström-Lindberg er professor ved Karolinska Institutet udenfor Stockholm og er formand for Nordic MDS Group, som siden begyndelsen af 1990'erne bl.a. har forsket i anvendelse af EPO og vækstfaktor til højnelse af livskvaliteten hos MDS patienter med lav risiko MDS. Siden 2003 har dette arbejde resulteret i officielle nordiske retningslinjer for brug af EPO og vækstfaktor til stor fordel for de nordiske MDS patienter, som i en del tilfælde har kunnet leve et godt liv uden blodtransfusioner i mange år. EHA's officielle begrundelse for at give dette års José Carreres pris til Eva Hellström-Lindberg er hendes fremragende bidrag til grundforskning og klinisk forskning i de biologisk mekanismer bag myelodysplastiske syndromer (MDS) og behandling af denne gruppe sygdomme. Efter overrækkelse af José Carreras prisen holdt en forelæsning med titlen "Mod forståelse af anæmi i forbindelse med myelodysplastiske syndrommer " ("Towards understanding the anemia of myelodysplastic syndromes").

EHA Kongressen lage beslag på hele Bella Centret, og for at gøre transporten nemmere, så var alle deltagere blevet udstyret med en 4-dages alle-zoners billet til den offentlige transport i Hovedstadsområdet. Noget, som helt klart gjorde det nemmere at komme rundt til de såkaldte satellit symposier og andre begivenheder rundt om i byen. Et super godt initiativ til glæde for de fleste, undtagen måske ikke lige hyrevognene.

Allerede fredag formiddag satte den videnskabelige arbejdsgruppe om myelodysplastiske syndormer fokus på MDS med sesssionen "Myelodysplastiske Syndromer (MDS) - Hvor stopper MDS og hvor begynder AML?" ("Myelodysplastic Syndromes (MDS) - Where does MDS end and AML begin?"). AML står for akut myelodysplastisk leukæmi, og er syndom, som MDS kan udvikle sig til. Leonie Saft fra Karolinska Instituttet startede med foredraget "Morfologisk-cytogenetiske aspekter af grænsetilfælde mellem AML og MDS (herunder inter-observer forskelle i blast procent, tidligere RAEB-T, patienter med kompleks karyotype og TP53 mutationer) " ("Morphological-cytogenetic aspects of borderline forms between AML and MDS (including inter-observer differences in blast percentage, former RAEB-T, patients with complex karyotype and TP53 mutations)"). Historisk set har man kan en sygdom, hvor blast procenten er under 20 for MDS, og en sygdom med blast procent over 20 for AML. Det er imidlertid ikke ualmindeligt, at blast procenten bevæger sig både op og ned hos den enkelte patient, og behandlings tilbudene til en patient med en blast procent under 20 ligner meget behandlingstilbudene til en patient med en blast procent over 20. Måske kan forskellen mellem de to sygdomme bedre defineres gennem de observerede mutationer i gensekventeringsanalyser.

Et simplificeret diagram af spliceosome maskineriet lånt fra Wikipedia.

Det følgende indlæg ved Jacqueline Boultwood fra University of Oxford med titlen "Spliceosome mutationer i MDS og AML" ("Spliceosome mutations in MDS and AML") satte netop fokus på mutationer. Spliceosome er en stor og kompleks molekylær maskine primært i cellekernen af eukaryotiske celler. Diagrammet til venstre viser en simplificeret udgave af denne maskine, kilde: Wikipedia. Det tredje indlæg i rapporten fra denne videnskabelige arbejdsgruppe blev fremlagt af Louis Ades fra Hôpital Saint-Louis i Paris, og havde titlen "Behandling af grænsetilfælde mellem MDS og AML: Hvornår skal du bruge kemoterapi og hvornår skal du bruge hypomethylerende agenter?" ("Treatment of borderline forms between MDS and AML: When to use chemotherapy and when to use hypo-methylating agents?"). Sessionens sidste indlæg blev fremlagt at Uwe Platzbecker, nogle danske MDS patienter husker fra mødet i Roskilde i januar 2016. Hans indlæg havde titlen "Transplantation af ældre patienter med MDS eller AML - almindelig eller anden tilgang?" ("Transplant in elderly patients with MDS or AML - common or different approach?"), hvori han bl.a. lage vægt på, at muligheden for transplantation ikke alene afhang af patientens alder, men i højere grad af patientens almene tilstand og eventuelle følgesygdomme. Professor Platzbecker gav under den efterfølgende spørgetid udtryk for, at han var optimitisk m.h.t. at finde en kurerende behandling af MDS baseret på immunterapi. Det var et positivt synspunkt på en konference, hvor udstillingsområdet var domineret af firmaernes arbejde med immunterapi.

Senere på formiddagen fulgte en session med 5 indlæg om nye kliniske resultater i behandling af MDS. Det første af disse blev også præsenteret af Professor Platzbecker fra Dresden, og havde tilten "ARCADE: Et fase 3 randomiseret, placebokontrolleret dobbeltblind forsøg med darbepoetin alfa til behandling af anæmi hos patienter med lav eller intermediær-1 risiko MDS" ("ARCADE: A phase 3 randomized placebo-controlled double-blind trial of Darbepoetin Alfa in the treatment of anemia in patients with low or intermediate-1 risk MDS"). Formålet med dette forsøg er at få den behandling, som gennem mere end ti år har været tilbudt nordiske MDS patienter, godkendt til behandling af MDS patienter i hele verden. Forsøget viste et klart reduceret behov for blodtransfusioner hos patienter, som fik darbepoetin alfa sammenlignet med kontrolgruppen. Sessionens andet indlæg blev præsenteret af Dr. Garcia-Manero fra MD Anderson Cancer Center i Houston og havde titlen "Oral azacitidin til patienter med MDS, som tidligere har eller ikke-har været behandlet for trombocytopeni" ("Oral azacitidine in patients with MDS with or without pretreatment thrombocytopenia"). Ideen med oral azacitidin er bl.a. at patienter kan tage medicinen i deres eget hjem, og derved slipper for en del ture til hospitalet. Dette forsøg havde dog mere fokus på sikkerheden omkring brug af oral azacitidin hos den involverede patientgruppe. I sessionens tredje indlæg beskrev Dr. Mittelman brug af eltrombopag til samme gruppe patienter i et indlæg med titlen "Trombopoietin receptor agonist eltrombopag til højrisiko MDS eller AML patienter som også har alvorlig trombocytopeni: 12-ugers, randomiseret, placebokontrolleret, fase 2 ASPIRE studie." ("Thrombopoietin receptor agonist eltrombopag for advanced MDS or AML and severe thrombocytopenia: 12-week, randomized, placebo-controlled, phase 2 ASPIRE study"). Forsøget viste færre kliniske hændelser hos de patienter, som fik eltrombopag, hvilket må betegnes som positivt for denne gruppe patienter. I sessionens fjerde indlæg præsenterede professor Platzbecker resultater af brug af Luspatercept til at øge hæmoglobin niveuaet og mindske transfusions behovet hos MDS patienter. Foreløbige data om dette forsøg blev præsenteret på et møde i Roskilde i begyndelsen af 2016, og når dette læses, så burde forsøg med brug af stoffet være startet i Danmark. Titlen på Dr. Platzbeckers indlæg var "Luspatercept øger hæmoglobin og reducerer transfusion behov hos patienter med lav til intermediær-1 risiko MDS: Langsigtede resultater fra fase 2 PACE MDS STUDIE." ("Luspatercept increases hemoglobin and reduces transfusion burden in patients with low-intermediate risk MDS: Long-term results from phase 2 PACE MDS STUDY"). Omkring 50% af patienterne i dette studie reagerede på luspatercept. Sessionens sidste indlæg handlede om livskvalitet og blev præsenteret af Dr. Stauder fra Innsbruck under titlen "Sammenligning af 1690 MDS patienter fra det europæiske Leukemianet Registry og reference-befolkninger - bevis for en betydelig forringelse af livskvalitet hos MDS patienter og definition af prædiktorer for formindsket livskvalitet." ("Comparison of 1690 MDS patients from the European Leukemianet Registry and reference populations - evidence for a significant impairment in QoL in MDS and definition of predictors for diminished QoL."). Dette studie viste, at følgesygdomme og behovet for blodtransfusioner havde signifikant indflydelse på livskvaliteten hos ældre MDS patienter.

Hidtil har man sagt, at MDS ikke var en arvelig sygdom, men efter EHA's 21st Kongress i København, så må man ændre denne holdning. På kongressen blev der bl.a. præsenteret en poster med titlen "Hel exome sekventering afslører nye kandidatgener i familiær MDS / AML." ("Whole Exome sequencing reveals novel candidate genes in familial MDS / AML."). Desværre kunne dette studie af 78 familier ikke pege på ét gen som årsagen til familiær MDS, men ni kandidatgener blev identificeret. Under et webinar fra Aplastic Anemia & MDS International Foundation umiddelbart inden EHA blev det sagt, at 2% af nydiagnosticerede MDS patienter har familiær MDS.

På Kongressens anden dag fortsatte fokus på MDS med en session fem indlæg om biologien bag MDS. Det første indlæg af Dr. Makishima fra Cleveland Clinic havde titlen "Dynamikken i klonale udviklinger i myelodysplastisk syndrom." ("Dynamics of clonal evolution in myelodysplastic syndromes."). Dette studie involverede hel genom sekventering af mange - over 1000 patienter - og også af prøver fra samme patient udtaget på forskellige tidspunkter. Studiet viste, at tilstedeværelse af vise mutationer er en indikation for hurtigere udvikling af sekundær AML. Derfor bør man nok undersøge om oftere gen sekventering af MDS patienter ville kunne resultere i opdagelse af disse mutationer tidligere, og dermed også tidligere behandling af den sekundære AML.

Det er nu anerkendt, at omkring 2% af MDS tilfældene er arveligt betinget.

Det andet indlæg i sessionen blev forelagt af Dr. Unnikrishnan og havde titlen "Integrative genomik identificerer det molekylære grundlag af resistens over for behandling med azacitidin i MDS" ("Integrative genomics identifies the molecular basis of resistance to azacitidine therapy in MDS"). Dette studie peger på muligheden for at identificere patienter, som ikke reagerer på azacitdin inden behandlingen påbegyndes ved en gen sekventering. Sessionens tredje indlæg handlede om inducerede pluripotente stamceller, som man også forsker aktivt på BRIC, som er en del af Københavns Universitet, i tæt samarbejde med hæmatologerne på Rigshospitalet. Dr. Tauchi's indlæg havde titlen "Hedgehog signalvejs inhibitor, PF-04449913 begrænser selv-fornyelse af MDS-afledte inducerede potente stamceller (IPSC): Molekylære mekanismer." ("Hedgehog signaling pathway inhibitor, PF-04449913 limits the self-renewal of MDS-derived induced potent stem cells (IPSC): Molecular mechanisms"). Dette studie viste, at Hedgehog signalvejs inhibitoren kan blive ekstremt nyttig i terapeutiske indgreb i MDS og en række andre hæmatologiske sygdomme. Det fjerde indlæg handlede om mutationen SF3B1 i MDS med ringformede sideroblaster i knoglemarven. Dr. Mortera-Blanco fra Karolinska Instituttet fortalte om "SF3B1 Mutationer i MDS-RS opstår i de multipotente stamceller" ("SF3B1 Mutations in MDS-RS arise in multipotent stem cells"). Mutationen SF3B1 forekommer hos omkring 80% af MDS patienterne, og studies formål var, at fastslå hvorledes denne mutation opstår. Resultaterne af dette studie sandsynliggør en multipotent stamcelle oprindelse SF3B1 mutation hos MDS-RS patienter og eksistensen af en blandet B-celle population dannet af abnorme celler fra MDS-RS kloner og en normal "pre-klon" population. Sessionens sidste indlæg blev fremlagt af Dr. Takhashi fra MD Anderson Cancer Center i Houston og havde titlen "Klonal oprindelse af terapi-relateret myeloide neoplasmer" ("Clonal origin of therapy-related myeloid neoplasms"). Dette studie har vist tegn på påviselige præ-leukæmiske driver mutationer i multiple leukæmi driver gener på tidspunktet for den primære diagnose, og før behandling af den primære cancer hos patienter, som efterfølgende havde terapirelateret cancer med identiske driver mutationer. Det antyder potentialet for at udvikle en risiko model baseret på tilstedeværelsen af mutationer på tidspunktet for primær kræftdiagnose.

En række resultater af 10 mindre kliniske studier blev præsenteret som posters på kongressen. Poster præsentation giver mulighed for at komme i dialog med forfatteren. To af disse handlede om azacitidin: "Virkningen af azacitidin terapi på den samlede overlevelse af nydiagnosticerede patienter med højrisiko myelodysplastiske syndromer: En post-hoc analyse af ERASME undersøgelsen" ("Impact of azacitidine therapy on overall survival of newly diagnosed patients with high-risk myelodysplastic syndromes: A post hoc analysis of the ERASME study"), som viste, at azacitidin forbedre overlevelsen hos denne gruppe patienter, og "Indlydelse af knoglemarvsfibrose på azacitidin behandling hos 94 patienter med myelodysplastisk syndrom (MDS), kronisk myelomonocytleukæmi (CMML) og akut myeloid leukæmi" ("Impact of bone marrow fibrosis in response to azacitidine in 94 patients with myelodysplastic syndromes (MDS), chronic myelomonocitic leukemia (CMML) and acute myeloid leukemia"), som viste, at knoglemarvsfibrose havde en negativ indflydelse på behandlingen med azacitidin hos høj risiko patienter. Yderligere to studier brugte data fra de såkaldte MDS registrer: "Aldersfordeling af patienter med myelodysplastisk syndrom (MDS) i Tyskland og deres prognose efter den internationale prognostiske pointsystem (IPSS): Data fra den almindelige pleje MDS registreringsdatabase" ("Age distribution of patients with myelodysplastic syndrome (MDS) in Germany and their prognosis according to the international prognostic scoring system (IPSS): Data from the regular care MDS registry"), viste en højere middelalder hos de tyske patienter, end i gruppen af patienter, er basis for IPSS, og "Validering af det prognostiske pointsystem for myelodysplastisk syndrom i den svenske MDS-registreringsdatabase" ("Validation of prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes in the Swedish MDS-registry"), som er den første landsdækkende befolkning baserede validering af IPSS, IPSS-R og WPSS. Resultaterne bekræftede den prognostiske værdi af alle tre systemer, dog synes IPSS-R og WPSS at være lidt mere effektive værktøjer til prognosticering end IPSS. Derudover var der et studie af jernkelerende behandling i Tyskland og af hensyntagen til følgesygdomme ved prognose af lav-risiko MDS patienter.

Udover de fysiske postere, så var der også sessioner med elektroniske posterer om MDS - både med kliniske og med biologiske resultater. Heriblandt et biologisk studie om molekulære ændringer forbundet med sygdomsudvikling fra MDS til sekundær CMML, et klinisk studie af T53 mutationen som et prognose værktøj.

Søndag formiddag var der en såkaldt uddannelsesession med fokus på MDS. Uddannelsessessioner er hovedsagelig for yngre læger, som ønsker at videreuddanne sig inden for et specielt område af hæmatologien og indlæggene gives af levede eksperter indenfor området. Det første indlæg på denne session blev givet af Dr. Bejar fra Moores Cancer Center i San Diego og havde titlen "Kliniske implikationer af gen mutationer i MDS" ("Clinical impliations of gene mutations in MDS"), et område som bl.a. Rigshospitalet har betydelig fokus på. Foredraget gav indsigt i hvorledes gen mutationer i nogle situationer kan forudsige resultatet af behandling af MDS. Det andet indlæg blev fremlagt af Dr. Eva Hellström-Lindberg fra Karolinska Instituttet i Stockholm, og havde titlen "Standard behandling af lav-risiko MDS - Hvor står vi?" ("Standard treatment of lower-risk MDS - Where do we stand?"), og havde fokus på behandling med EPO-lignende stoffer. Sessionens sidste indlæg blev givet af Dr. Santini fra Firenze og havde titlen "Hypermetyleernede stoffer i behandling af MDS" ("Hypomethylaing agents in MDS"), og handlede om behandling af høj-risiko MDS.

Alt i alt en EHA Kongress hvor MDS fyldte ganske meget i forhold til den størrelse, som MDS patientgruppen har blandt de hæmatologiske sygdomme, og med flere resultater fra både biologisk og klinisk, som tyder på bedre behandlinger også for MDS patienter i de kommende år.

Alfonso fra AEAL i Spanien, Susan fra MDS Foundation i USA og Anita Waldmann fra Tyskland.

Ville du deltage i et klinisk forsøg?

Post date: Jun 7, 2016 6:23:18 PM

I juli nummeret af Leukemia Research var der kun en artikel med fokus på MDS, og jeg er lidt i tvivl om det er en positiv eller en negativ nyhed. Det er artiklen "Awareness of acute myeloid leukaemia risk induced by diagnosis of a myelodysplastic syndrome" (på dansk "Bevidstheden om risikoen for akut myeloid leukæmi efter diagnosen myelodysplastisk syndrom") skrevet af en gruppe franske og australske forskere ledet af Julien Mancini på grundlag af en spørgeskemaundersøgelse blandt omkring 300 MDS patienter, som var medlem af nationale MDS patientforeninger i de to lande.

Foskernes hovedkonklusioner er

  • En ud af tre MDS patient (33,2%) var ikke klar over deres risiko for at udvikle AML.
  • Bevidstheden om AML risikoen faldt med alder og ved behandling for lav risiko MDS.
  • Bevidstheden om AML risikoen øger deltagelsen i kliniske forsøg.

Myelodysplastiske syndromer (MDS) udvikler sig historisk set til akut myeloid leukæmi (AML) i hos omkring 30% af patienterne. Forskerne skriver, at patienternes kendskab til deres AML risiko er vigtig, fordi det påvirker deres psykiske sundhed og pleje. Formålet med undersøgelsen var at undersøge kendskabet til AML risikoen blandt MDS patienter og undersøge faktorer der påvirker dette kendskab. Undersøgelsen gennemførstes ved at udsende et spørgeskema til alle medlemmer af franske og australske patienters nationale MDS foreninger. Data fra 301 patienter blev efterfølgende analyseret.

Patienterne var generelt tilfredse med de oplysninger, de havde modtaget, men 33,2% vidste ikke, at de havde en øget risiko for at udvikle AML. Faktorer, som yngre alder, højere risiko MDS behandling, præference for sundhedsrelateret information og tilfredshed med oplysningerne om behandling var uafhængigt forbundet med bevidsthed om AML risikoen. Sammenlignet med uvidende patienter, var patienter,som kendte deres risiko mere tilbøjelige til at deltage i et hypotetisk klinisk forsøg (83,0% vs. 72,4%, p = 0,043).

Forskerne skriver, at der er behov for en større indsats for at give mere systematisk information om AML risikoen til MDS patienter, der ønsker at vide det. Mere forskning er nødvendig for at undersøge, om øget bevidsthed kan føre til mere aktivt engagement hos MDS patienter i deres pleje og kan øge deres deltagelse i kliniske forsøg.

-------------------------------------------------------------------------------------

Umiddelbart vil jeg mene, at denne undersøgelse og dens resultater har nogle alvorlige mangler:

  • For det første kender vi ikke de deltagende patienters fordeling med hensyn til om deres MDS var lav risiko eller høj risiko. Generelt vil jeg tro, at lav risiko MDS patienter, som generelt lever længere er mere tilbøjelige til at være medlem af MDS patientorganisationer og til at have overskud til at besvare et tilsendt spørgeskema, end høj risiko MDS patienter. Derfor er fordelingen af de deltagende patienter på lav risiko og høj risiko vigtig for at kunne vurdere undersøgelsen.
  • Forskerne skriver, at man skal gøre en større indsats for en mere systematisk information om AML risikoen til de MDS patienter, som ønsker at kende til denne risiko. Den sætning mener jeg er en smule selvmodsigende. Hvordan kan man vide om en patient ønsker at kende til risikoen om udvikling af deres MDS til AML? Fakta er, at 70% af alle MDS patienter ikke har progression til AML. Problemer er naturligvis, at man ikke ved hvilken gruppe man er i.
  • Det forekommer mig, at et af formålene med denne artikel har været at øge antallet af MDS patienter, som deltager i kliniske forsøg. Det kan der være god grund til, da der de seneste år har været en række vigtige undersøgelser, som har haft svært ved at rekrutere tilstrækkeligt med patienter. Imidlertid tror jeg, at dette gøres meget bedre ved at tale med sine patienter om deltagelse i mulige kliniske forsøg, end ved skrive artikler baseret på spørgeskemaundersøgelser.

Der er også i Danmark en del muligheder for at deltage i kliniske forsøg, specielt på de større hæmatologiske klinikker. Jeg har selv deltaget i flere bl.a. ved få lavet ekstra knoglemarvs biopsier. Lægerne - specielt de franske og australske bag denne artikel - bør forstå, at en del MDS patienter lever mange år uden egentlig behandling, men blot regelmæssige blod- og knoglemarvsprøver, så en eventuel udvikling mod AML opdages i tide. Såfremt du har overskud til at deltage i et klinisk forsøg, så spørg din læge, om der er kliniske forsøg, som kan bruge dig som patient. Det vil tjene forskningen, og hjælpe med at lave fremtidige behandlinger endnu bedre end dem vi har i dag.

Original litteratur

Denne forskningsnyhed er baseret på artilen "Awareness of acute myeloid leukaemia risk induced by diagnosis of a myelodysplastic syndrome" af en gruppe franske og australske MDS forskere under ledelse af Julien Marcini. Orginal artiklen kan nås via det link: http://dx.doi.org/10.1016/j.leukres.2016.05.001. Nogle medicinske tidsskrifter tilbyder at sende PDF-filer af nyligt publicerede artikler til interesserede patienter ved direkte e-mail henvendelse til tidsskriftet.

Et højt mål: En kur for kræft!

Post date: Jun 5, 2016 7:20:27 PM

Firmaet Grail har et meget højt mål: En kur for kræft! Mere specifikt går deres idé ud på, at udvikle en blodprøve test, som gør det muligt at detektere kræft via en blodprøve allerede i stadie 1. Normalt inddeles kræft i fire stadier I, II, III og IV - læs mere her. Grail er et såkaldt spin-off fra firmaet Illumina, som har ganske advanceret HiSeq teknologi til gensekventering. Målet skal opnås ved at udvikle en blodprøve, som allerede på stadie 1 eller 2 kan fortælle om en person har kræft, samt give specifik digital signatur for denne kræft. Det er så tanken, at den digitale signatur anvendes til udvikling af en personspecifik immuneterapi rettet mod den pågældende persons kræft.

Grail ledes at Jeff Huber, som tidligere har arbejdet for Google på projekter som Google Ads, Google Apps og Google Maps, som senest Google X med fokus på deres Verily, som er en aktivitet indenfor sundhedssektoren. Jeff Huber præsenterede målet for Grail i en translokationstale med titlen "Find en bedre Vej" ved University of Illinois at Urbana-Campaign. Du kan læse talen her. Du kan læse en dansk oversættelse af et interview med Jeff Huber her, og det originale engelske interview finder du her.

På den ASCO (American Sociaety of Clinical Oncology) Kongres, som finder sted i disse dage er der også blevet præsenteret resultater, som understøtter idéerne bag Grail. Således kunne Medscape i går rapportere, at en gruppe forskere, som har lavet gensekventering af prøver fra 15.000 kræftpatienter har fundet overraskende god overensstemmelse mellem sekventering af prøver baseret på cirkulerende vævs DNA, dvs. blodprøver, og vævsprøver. Såfremt de to prøver var taget indenfor 6 måneder, så steg overensstemmelsen til 98%. Det skal dog pointeres, at de 15.000 kræftpatienter havde fremskreden kræft. Grail forsøger er gøre det samme for patienter med kræft i tidlige stadier.

Azacytidin har effekt på autoimmune og inflammatoriske sygdomme - og andet nyt!

Post date: Apr 24, 2016 11:40:25 AM

Denne måneds artikler om MDS fra Leukemia Research er ikke - som overskriften måske allerede antyder - nogle af de letteste at forstå, men lad os alligevel prøve. Måske er der alligevel lidt nyttig information til enkelte patienter eller pårørende.

En gruppe forskere fra forskellige franske MDS centre har undersøgt brugen af azacytidin (Vidaza) ved autoimmune og inflammatoriske lidelser hos patienter med MDS (Myelodysplastisk Syndrom) og CMML (Kronisk myelomonocytleukæmi), og fundet at azacitydin kan forbedre kontrollen med den autoimmune og inflammatoriske lidelse hos denne lille gruppe patienter, idet stoffet tillader reduktion eller afslutning af behandling med steroider og/eller immun undertrykkende stoffer hos 73% af de 22 patienter i dette forsøg. Forskerne fandt også at azacitydin var gavnlig for den autoimmune og inflammatoriske lidelse, selv når det ikke havde nogen indflydelse på den underliggende MDS eller CMML. Afslutningsvis gør forskerne opmærksom på, at yderligere undersøgelser er nødvendige for at bekræfte disse resultater. Dette skyldes naturligvis den lille gruppe patienter, som denne undersøgelse omfattede.

Hele undersøgelsen er beskrevet i artiklen "Effekt af Azacytidin i autoimmune og inflammatoriske lidelser forbundet med myelodysplastiske syndromer og kronisk myelomonocytleukæmi" af J.-B. Fraison et.al i april nummeret af Leukemia Research. Heri gør forskerne også opmærksom på, at autoimmune og inflammatoriske lidelser er vanskelige at håndtere i forbindelse med MDS eller CMML.

SEM af lymfocyt

En gruppe amerikanske forskere har studeret abnorm vækst af store granulære lymfocytter (LGL) i T-celler hos patienter med MDS og undersøgt betydningen for sygdommens udvikling.

Forskerne starter med at fastslå, at inflammation og et dårligt regulering immunsystem er afgørende for start og udvikling af myelodysplastisk syndrom (MDS). Det er således ikke ualmindeligt, at abnorm vækst i en enkelt T-celle stor granulær lymphocyt (T-LGL) er forbundet med MDS. Imidlertid er betydningen af forekomsten af abnorm vækst af T-LGL for sygdommens udvikling og prognose ikke særlig klar. Derfor sammenligner deres undersøgelse 35 MDS patienter med abnorm vækst af T-LGL med 36 MDS patienter uden denne abnorme vækst af T-LGL på en række parametre. Forskerne finder bl.a. væsentlige forskelle i CD3+ / CD57+ celletal (CD3+ er celler som har evnen til at udtrykke genet cd3, og tilsvarende for cd57+. Genet CD57 kendes også som B3GAT1) i blodet for de to grupper af patienter. Undersøgeler af knoglemarven viste, at MDS patienter med abnorm T-LGL vækst hyppigere har en reduktion i antallet af celler i knoglemarven og ufuldkommen udvikling af knoglemarvsvævet. Tilsyneladende havde abnorm vækst af T-LGL ikke betydning for patienternes overlevelse. Forskerne konkluderer, at selvom immun undertrykkende behandling for at eliminere T-LGL celler potentielt er gavnlig for MDS patienter med abnorm vækst af T-LGL celler, så given en sådan behandling ikke nogen overlevelses fordele.

Hele undersøgelsen er beskrevet i artiklen "T-celle stor granulære lymfocyt abnorm vækst ved myelodysplastisk syndrom: Klinisk-patologiske træk og prognostisk betydning" af X. Zhang et.al. i april nummeret af Leukemia Research. Billedet til venstre er et scanning elecktron mikroskop billede af en lymfocyt fra Wikipedia.

Original litteratur

Disse nyheder er baseret på to artikler.

  • Den første er "Efficacy of Azacitidine in autoimmune and inflammatory disorders associated with myelodysplastic syndromes and chronic myelomonocytic leukemia" af J.-B. Fraison et.al i april nummeret af Leukemia Research. Den direkte reference til artiklen er http://dx.doi.org/10.1016/j.leukres.2016.02.005.
  • Den anden artikel er "T-cell large granular lymphocyte proliferation in myelodysplastic syndromes: Clinicopathological features and prognostic significance" af X. Zhang et.al. også i april nummeret af Leukemia Research. Den direkte reference til artiklen er http://dx.doi.org/10.1016/j.leukres.2016.02.006.

Hvad skrives der hver måned om MDS?

Post date: Mar 3, 2016 8:20:33 PM

En af de største database for videnskabelig litteratur indenfor det medicinske og sundhedsvidenskabelige område er "PubMed", som tilgås på hjemmesiden pubmed.gov. For at få en idé om hvor meget det skrives om MDS har vi lavet en søgning efter publikationer i de første to måneder af 2016, hvori forekommer ordrene "myelodysplastic" og "syndromes". Denne søgning viser, at der blev publiceret 106 artikler i årets første to måneder.

Det er betydeligt mere end de fleste forskere kan overkomme at læse samtidig med at de skal passe deres arbejde som undervisere og læge. Og de skal man såfremt man vil være med i første linie inden for et aktivt område,som forskningen om MDS. Endnu vanskeligere er det naturligvis for en praktiserende læge at følge med i literaturen om tusindvis af sygdomme og deres behandling. DTU og IBM har imidlertid lavet systemer, som kan hjælpe forskere og læger med at finde nålen i høstakken. De to organisationer har forskelligt fokus på hvem de vil hjælpe og ender derfor med forskellige systemer. DTU har udviklet et system til at hjælpe praktiserende læger med at identificere muligheden for, at den patient hun/han sidder med lider af en sjælden sygdom, som de fleste praktiserende læger kun møder en eller to gange i deres karrierer. DTU løsning hedder "Find Zebra" og vil såfremt lægen indtaster 3-5 symptomer, som patienten har genererer en liste med de 25 mest sandsynlige sjældne sygdomme, som passer på symptomer lægen har tastet ind i systemet. IBM's løsning hedder Watson, og det system kan gennemsøge mange typer data både fra patienten, fra andre patienter og fra den medicinske litteratur for at komme med forslag til en mulig diagnose for patienten. Det er for systemer vigtigt at gøre sig klart, at det ikke er systemet, som stiller diagnosen. Det er lægen! Systemet kommer alene med forslag. Derfor er det svært at forstå, at danske lægers organisationer generelt har taget afstand fra at anvende systemer, som de her beskrevne.

Tilbage til de 106 artikler. Dem har vi ikke tid til gennemgå. Vi vi imidlertid udvælge enkelte - måske 4-5 stykker - og lave en kort omtale af dem.

3 MDS artikler i Marts nummer af Leukemia Research

Post date: Mar 2, 2016 10:28:38 AM

Kun med øget forskning, som det der måned efter måned rapporteres i tidsskrifter som Leukemia Research kan håbe på at nå målet, som organisationen Crush MDS har sat: En kurerende behandling! I marts nummeret af Leukemia Research, som et af de ledende tidsskriften omkring forskning i MDS, AML og relaterede sygdomme, finder man hele 3 artikler med forskningsresultater relateret til MDS. CRUSH er et acronym for Clinical Repository to Understand, Study and Heal.

Den første af Yaman Suleiman og andre fra H. Lee Moffit Cancer Center i Tampa, Florida drejer sig om faktorer af betydning for transformation af sygdommen ET - essentiel thrombocythemi - til MDS eller AML. Denne transformation er heldigvis sjælden, og forekommer kun hos 1-5% af ET patienterne. Prognosen for sygdommens udvikling er i følge undersøgelsen dårligere med stigende alder og såfremt man også lider af myelofibrose eller leukocytose. Undersøgelsen omfattede blot 40 patienter med en gennemsnitsalder på 59 år og lige mange kvinder og mænd. Grundet sjældenheden af transformation af ET til MDS eller AML konkluderer forskerne, at undersøgelse bør bekræftes ved involvering af andre centre.

Den anden artikel af Afredo Molteni og andre fra en række italienske hospitaler drejer sig indflydelsen på overlevelse ved behandling med azacitidine. Dette er en såkaldt retrospektiv analyse, det vil sige, at den er baseret på historiske data indsamlet fra de involverede hospitalers behandling af patienter med MDS eller oligoplastisk AML. Forskerne konkluderer, at behandling med azacitidin er en effektiv behandling for høj risiko MDS patienter og patienter med oligoplastisk AML. De finder også at alder og andre sygdommes tilstedeværelse - såkaldte komorbiditeter - ikke har indflydelse på behandlingen. Dette retrospektive studie omfattede 185 patienter, og viste at resultatet af behandlingen var bedre for høj risiko MDS patienter end for meget høj risiko MDS patienter baseret på r-IPSS (revised International Prognistic Scoring System - læs mere om r-IPSS her). Det får forskerne til at anbefale, at behandling med azacytidin startes tidligt hos den relevante gruppe patienter. Såkaldt dårlig cytogenetisk risiko påvirkede resultatet af behandlingen negativt.

Den tredje artikel af Karla Svobodova og andre fra en række hospitaler i Tjekkiet drejer sig om indsamling af molekylær information hos nyligt diagnosticerede MDS patienter med henblik på med tiden at identificere potentielle mål for medicinsk behandling. Hos omkring 18% af de nydiagnosticerede MDS patienter fandt man den komplekse karyotype CN-LOH 17p. Andre forskningsundersøgelser har vist, at tilstedeværelse af komplekse karyotyper hos MDS patienter generelt giver en dårligere prognose for den pågældende patient, og forbundet med en højere risiko for transformation af MDS til AML. I patienter med den komplekse karyotype CN-LOH 17p fandt man også mutationen TP53, som andre studier har forbundet med en dårlig prognose for MDS patienter. Identifikation af potentielle behandlingsmål foretages bl.a. ved undersøge i hvilke regioner af kromosomerne ændringerne forekommer. CN-LOH blev påvist i 40 kromosale regioner og var mest almindeligt i den korte arm af kromosom 17.

Original litteratur

Den første af de tre artikler i marts nummeret af Leukemia Research er "Clinical prognostic factors and outcomes of essential thrombocythemia when transformed to myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia" af Y. Suleiman et.al har reference nummeret http://dx.doi.org/10.1016/j.leukres.2016.01.015. Ved at gå til denne side kan man læse et engelsk sammendrag af undersøgelsen.

Den anden artikel er "The influence of disease and comorbidity risk assessments on the survival of MDS and oligoblastic AML patients treated with 5-azacitidine: A retrospective analysis in ten centers of the "Rete Ematologica Lombarda" af Alfredo Molteni et.al fra en gruppe italienske hospitaler har reference nummeret http://dx.doi.org/10.1016/j.leukres.2016.01.006. Klik på linket for at læse deres hoved konklusioner og en sammenfatning af undersøgelsen.

Den tredje artikel er "Copy number neutral loss of heterozygosity at 17p and homozygous mutations of TP53 are associated with complex chromosomal aberrations in patients newly diagnosed with myelodysplastic syndromes" af Karla Svobodova og andre fra en række tjekkiske institutioner har reference nummeret http://dx.doi.org/10.1016/j.leukres.2016.01.009. Klik på linket for at læse et engelsk sammendrag af artiklen.

Opdatering af prognose efter behandling

Post date: Feb 4, 2016 7:43:49 PM

I december blev en opdateret version af prognose værktøjet IPSS-R præsenteret på American Society of Hematology's årsmøde. Hidtil har man kun kunnet bruge IPSS på tidspunktet for den oprindelse MDS diagnose. Denne nye version har ikke denne begrænsning. Den kan bruges når man lever med sin MDS og eventuelt har været i behandling med EPO-lignende stoffer og vækstfaktorer, som Neupogen.

Figuren her er baseret på 508 patienter, som er blevet diagnosticeret i perioden 2000 til 2012. Data fra 333 blev brugt til at bygge den nye IPSS-Rm model og yderligere data fra 175 patienter til at validere modellen. Diagram A er baseret på IPSS-R og data fra samtlige 508 patienter. Man ser, at kurverne krydser, og det er en indikation for at modellen ikke er god. Diagram B er baseret på den ny IPSS-Rm og data fra 333 patienter brugt til at udvikle modellen. Diagram C er baseret på den udviklede IPSS-Rm model og data fra yderligere 175 patienter, som ikke blev anvendt i modeludviklingen. I diagrammerne B og C krydser linjerne ikke, så forskerne har fundet en god model.

Diagrammerne D og E viser data for den samme gruppe patienter, men på forskellige tidspunkter i deres liv med MDS. Den nye IPSS-Rm model er

IPSS-Rm score = alder * 0,04 + IPSS-R score * 0,3 + EZH2 *0,7 + SF3B1 *0,5 + TP53 * 1

hvor EXH2, SF3B1 ogTP53 er tre af de mange mutationer, som man finder hos MDS patienter.

Original litteratur

Denne nyhed er baseret på abstract #607 fra ASH møde i december 2015. Dette abstract kan man finde i tidskriftet Blood. Artiklen er skrevet af A. Nazha et.al og den engelske titel er "The Revised International Prognostic Scoring System "Molecular" (IPSS-Rm), a Validated and Dynamic Model in Treated Patients with Myelodysplastic Syndromes (MDS)". Den blev også omtalt i AA&MDSIF's webinar om nyheder vedrørende MDS den 3. februar 2016.

MDS nyheder fra Leukemia Research

Post date: Feb 1, 2016 2:24:07 PM

I februar nummeret af Leukemia Research har vi fundet to forskningsnyheder, som kunne have interesse for MDS patienter. Den ene drejer sig om et prognose værktøj i forbindelse med brug af Vidaza (azacytidin) og den anden drejer sig om resultatet af behandling med Vidaza (azacytidin).

Satoshi Nishiwaki er leder af en gruppe japanske forskere, som har udviklet et nyt prognostisk indeks til kortsigtede prognoser hos MDS patienter behandlet med azacitidin. Dette indeks anvender en kombination af p53-udtryk og cytogenetik. p53 er et gen i den korte gren af kromosom 17 som anvendes til dannelse af et protein, som binder til DNA og undertrykker celle deling i tumorer.

TP53 mutationen er forbundet med forskelige blodkræftsygdomme og immunhistokemi af p53 genet anvendes som en simpel metode tilat fastslå tilstedværelsen af TP53 mutationen. Forskerne analyserede forekomsten af p53 hos 60 MDS patienter, som var blevet behandlet med Vidaza. Deres resultater viser, at overlevelse hos patienter, som var p53-positive var significant lavere end hos patienter, som var p53-negative. Tallene var 59% mod 85% overlevede efter 12 måneder. Når p53-udtryk blev kombineret med cytogenetik, så var der betydelige forskellge i overlevelse mellem p53-positive og dårlig cytogenetik (27% overlevelse), p53-negative og fravær af dårlig cytogenetik (92% overlevelse) og den mellem liggende gruppe (65% overlevelse). Alt efter 12 måneder.

Med andre ord: Fravær af TP53 mutationen er positivt, og god cytogenetik er positivt for resultatet af behandling med azacitidin (Vidaza). Figuren til venstre viser en TP53 mutation, og kilden er wikipedias artikel om p53.

Den anden artikel er baseret på data fra MDS Clinical Research Consortiums database, hvorfra Rami S. Komrokji og andre har analyseret data fra 291 MDS patienter, som er blevet behandlet med enten azacitidin eller dacogen. Hovedresultaterne af analysen er, at de fleste MDS patienter opnår de bedste resultater efter 4-6 måneders behandling, og at den bedste samlede overlevelse ses hos patienter hvor sygdoms tegnene fuldstændig forsvinder (complete remission eller CR) efter 4-6 måneder, samt at det bør undersøges om behandlingen efter 4-6 måneder bør ændres eller fortsættes efter samme regimen. Med andre ord: Det gælder om ikke at blive så forskrækket over bivirkningerne ved behandlingen, at man stopper allerede efter 2-3 måneder.

Forskerne konkluderer, at behandling med hypomethylerende midler forbedrer overlevelsen hos patienter, som opnår en effekt af behandlingen svarende til stabil sygdom eller bedre. Stabil sygdom er i denne forbindelse defineret som ingen tegn på progression, som eksempelvis øgede blasttal i knoglemarven. 55% af de 291 MDS patienter, som undersøgelsen omfattede, opnåede en bedring efter behandling i 4-6 måneder, mens andre 20% tog længere tid til at opnå en forbedring. For de patienter, hvor behandlingen resulterede i en stabil sygdom gav fortsat behandling en bedre overlevelse.

Original litteratur

De forskningsnyheder, som omtales her er baseret på to artikler i februar nummeret af Leukemia Research. Den første artikel er "A new prognostic index to make shortterm prognoses in MDS patients treated with azacitidine: A combination of p53 expression and cytogenetics" af Satoshi Nishiwaki og andre fra Division of Hematology and Oncology ved Toyohashi Municipal Hospital i Japan. Reference: http://dx.doi.org/10.1016/j.leukres.2015.11.014 .

Den anden artikel er "Outcomes of patients with myelodysplastic syndromes who achieve stable disease after treatment with hypomethylating agents" af Rami S. Komrokji og andre fra MDS Clinical Research Consortium ved Department of Malignant Hematology, H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute i Tampa, Florida, USA. Referance: http://dx.doi.org/10.1016/j.leukres.2015.12.007