Transplantatons Blog

Er 10/10 HLA match godt nok?

2018-05-25 07:15 Niels Jensen

Forskere fra Roswell Park Comprehensive Cancer Center i Buffalo, New York, USA har i april publiceret et artikel i tidsskriftet Blood, som tyder på, at det ikke er tilfældet. I artiklen som på orginal sproget har titlen "Exomechip Analyses Identify Genes Affecting Mortality after HLA-Matched Unrelated Donor Blood and Marrow Transplantion", eller på dansk "Exomchip Analyser identificere gener, der påvirker dødelighed efter en knoglemarvstransplantation med en HLA-matchet ikke-relateret donor", beskriver Qianqian Zhu og kolleger hvordan de har udført anden generations sekventering af en del af arvemassen hos næsten 2500 knoglemarvstransplantationspatienter, der havde AML, ALL eller MDS, og mere end 2200 donorer, og fortæller om deres resultater med hensyn til indflydelsen af forskelligheder mellem donor og modtager på overlevelse, transplantations relateret dødelighed og sygdoms relateret dødelighed. Den del af arvemassen forskerne interesserede sig for var exomet. Gensekventeringerne blev udført med et Illumina HumanExome BeadChip instrument. Arbejdsprocessen er illustreret i figuren til højre, som er baseret på figurer fra Wikipedia.

Arbejdsproces ved exom gensekvensering

Grafisk illustration af procedure for sekventering af exomet.

Exomet er den del af det menneskelige genom, der dannes af exoner, og nu bliver det lidt langhåret! Exoner er sekvenser, der efter transkribering (oversættelse) forbliver i det modne RNA efter at såkaldte introner er fjernet ved RNA-splejsning. Exomet består af alt DNA, der transkriberes (oversættes) til modent RNA i celler af enhver art, modsat transkriptet, som er det RNA, der kun transkriberes (oversættes) til en specifik type celler. Den humane genom består af 180,000 exoner, som udgør ca. 1% af det samlede genom. Selvom exomet udgør en meget lille brøkdel af genomet, så antages mutationer (forandringer) i exomet at udgøre 85% af alle mutationer, og disse har stor betydning på udvikling af sygdomme. Exomet er derfor centralt for forståelsen af sygdomme og deres udvikling på molekylært niveau.

Dødelig grundet mutation i TEX38

Mutationer med negativ indflydelse på knoglemarvstransplantation

Forskerne fandt, at for knoglemarvstransplantationspatienter med mutationen (allele) rs200092801 i TEX38-genet døde alle kvindelige patienter og alle patienter med en kvindelig donor af TRM - behandlingsrelateret død; mens kun 44% af de mandlige patienter med mandlige donorer døde af TRM. "rs" foran nummeret står for "Reference SNP", og SNP er en forkortelse for "single nucleotide polymorphisms" (på dansk: "enkelt nukleotidpolymorfier"). Forskerne mener, at rs200092801 mutationen i TEX38 gebet kan medføre produktion af et mutant peptid, der udløser en immunreaktion ved at vise MHC-I molekyler til patientens immunceller, og at dette medfører den behandlingsrelaterede død. MHC-I molekyler er en af to klasser af molekyler, som findes på celle overflader af celler med en kerne, som blodplader, men ikke røde blodceller. Deres opgave er at vise peptid fragmenter af proteiner, som ikke er cellens egne inde fra cellen og derved udløse en øjeblikkelig reaktion fra immunforsvaret. Figuren til venstre viser, dødelighed afhængig af om mutationen rs200092801 er tilstede hos patient (recipient), donor, eller der er forskel på patient og donor i øverste række, og i anden række sygdomsrelateret dødelighed (DRM) og behandlingsrelateret dødelighed (TRM). Desvære blev dette resultat kun set i den ene af de to grupper af patienter, som Dr. Zhu's grupper undersøgte.

Donorer, som havde mutationerne rs143004355 eller rs149696907 i SCL44A5 genet var også forbundet med dårligere overlevelse for patienten efter en knoglemarvstransplantation, og det var mutationen rs139996840 i EMID1 genet hos donoren også. Disse ændringer i SCL44A5 og EMID1 generne var ikke forbundet med behandlingsrelateret eller sygdomsrelateret død.

Donorer med mutationerne rs147770623 eller rs76947105 i LYZL4 genet var forbundet med øget risiko for sygdomsrelateret død.

Mutationer med positiv indflydelse på knoglemarvstransplantion

Forskerne fandt også, at patienter som havde en af seks mutationer (rs138224979, rs148606808, rs141786655, rs61745314, rs200394876, og rs149135276) i OR51D1 genet havde forbedret overlevelse og nedsat risiko for behandlingsrelateret død. Disse mutationer var ikke forbundet med sygdomsrelateret død, så derfor konkluderede forskerne, at forbedringen i overlevelse skyldtes, at de pågældende mutationer beskytter mod TRM.Dononer som havde mutationerne rs144454460, rs140078460, eller rs142493383 i ALPP genet var forbundet med forbedret overlevelse af patienten efter en knoglemarvstransplantation. Det samme gjaldt mutationen rs34772704 i i EMID1 genet. Disse ændringer i ALPP og EMID1 generne var ikke forbundet med behandlingsrelateret eller sygdomsrelateret død.

Forskerne fandt, at 5 mutationer (rs145455128, rs146916002, rs61744143, rs149597734, eller rs145943928) i HHAT genet hos donorer, syntes, at give en beskyttelse mod behandlingsrelateret død. Det var også tilfældet for mutationen rs181886204 i genet LYZL4 hos donorer, og for 6 mutationer (rs200250022, rs200369370, rs41271617, rs200648774, rs144719925, og rs145505137) i genet NT5E hos knoglemarvsdonorer. Figuren til venstre viser 12 måneders overlevelse hos AML og MDS patienter med donorer med (grøn) og uden (rød) disse mutationer.

KM Plot of survival of AML_MDS patient with NT5E mutations

Fremadrettet

Afslutningsvis siger den ledende forsker Dr. Zhu ”Vi er lige begyndt at afdække den biologiske relevans af disse nye og uventede mutationer i gener for en patients overlevelse efter knoglemarvstransplantaion.” Og han fortsætter ”Vores resultater kaster lys over nye områder, der ikke er blevet undersøgt før, men vi er nødt til at replikere og teste vores resultater yderligere. Vi håber, at yderligere undersøgelser af denne type vil fortsætte med at vise nye mutationer i gener, som leder til bedre behandling for patienterne”.

Jeg mener, at denne artikel er den største nyhed indenfor knoglemarvstransplantation i mange år. Virkeligt noget, som sætter tankerne i gang. For nogle år siden hørte jeg ved et foredrag her i landet, at de samlede omkostninger ved en knoglemarvstransplantation er af størrelsesordenen 2,000,000 DKr. En hel-exom sekventeringsanalyse, som den forskerne benyttede for at opnå de her beskrevne resultater koster kommercielt mellem 1,000 USD og 1,500 USD - eller under 10,000 Dkr. Generelt siges, at ca. 40% af de patienter, der undergår en knoglemarvstransplantation overlever proceduren i mere en 5 år. Dette tal skal ikke stige ret meget for at udgiften til hel-exom sekventering af alle patienter, som skal knoglemarvstransplanteres er tjent ind. Ja, jeg synes helt klart ikke at et 10/10 HLA match længere er godt nok!

Anerkendelse

Tak til editorer ved tidskriftet "Blood" for at sende mig en PDF-fil med hele artiklen, så jeg kunne skrive denne omtale.

Rykker aldersgrænsen for knoglemarvstransplantation endnu en gang opad?

2017-09-06 11:45 Niels Jensen

Grafen til under denne tekst viser stigningen i antallet af knoglemarvstransplanterede indenfor 3 grupper af blodsygdomme: akut myeloid leukæmi (AML), myelodysplastisk syndrom og myeloproliferativt syndrom (MDS/MPS) og lymfekræft patienter med non-Hodgkin lymfom, som er over 70 år på tidspunktet for knoglemarvstransplantationen. Graften er fra en artikel i seneste nummer af Blood forfattet af Dr. Lori Muffly et.al (se box til højre om adgang til original litteratur). Muffly et.al har analyseret data fra amerikanske registrer over knoglemarvstransplanteret og sammenlignet to grupper af patienter: patienter transplanteret i perioden 2000 til 2007 og patienter transplanteret i perioden 2008 til 2013. De finder at den samlede overlevelse steg fra 26% til 39%, og tilbagefaldsfri overlevelse fra 22% til 32%, mens den transplantation relaterede dødelig var uændret mellem de to perioder. Forfatterne konkluderer på den baggrund, at udvalgte ældre over 70 år bør undersøges m.h.p. en knoglemarvstransplantation.

I en kommentar til artiklen slutter Dr. Tsila Zuckerman med at konstatere følgende: "Samlet set giver denne fremragende artikel af Muffly et al., der rapporterer en 2-årig overlevelse efter knoglemarvstransplantation på 40% for patienter i deres 7. og 8. årtier, tilstrækkelig dokumentation for sikkerheden og gennemførligheden af knoglemarvstransplantation på ældre voksne. Denne forskning udgør et stærkt argument for at denne patientgruppe, hvori hæmatologiske maligniteter når deres højdepunkt, fortjener særlig opmærksomhed og fremtidig revurdering af gældende behandlingsformer. Dette er den eneste vej frem".

Meget tyder således på, at det fremover ikke bliver den kronologiske alder, som afgør om man er kandidat til en knoaglemarvstransplantation, men den biologiske alder. En indikator for den biologiske alder er der såkaldte hæmatopoietisk knoglemarvstansplantation følgesygdoms index (hematopoietic cell transplantation comorbidity index, HCT-CI) udviklet af Sorror et.al. Bliver det Riget eller Skejby, der rykker først? Det kommer nok an på hvem der først får en supersund mandlig patient på 75 år. I det mindste har jeg hørt, at det ikke længere kun er ens fødselsdag, som afgør om man får tilbudt en knoglemarvstransplantation. Det er jo positivt! Spørgsmålet er så hvad kan man selv gøre for at komme i gruppen, som får tilbudt en knoglemarvstransplantation?

Original litteratur

De forskningsresultater, som denne note refererer til blev publiceret i artiklen "Increasing use of allogeneic hematopoietic cell tansplantation in patients aged 70 years and older in the United States" af L. Muffly et.al i tidsskriftet Blood 130(9):1156-1164.

DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2017-03-772368. I samme nummer har Tisla Zuckerman skrevet en kommentar til artiklen under overskriften "Allogeneic transplant: does age still matter?" Blood 130(9):1079-1080.

DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2017-07-795948.

MDS og allogen stamcelle transplantation

2017-04-10 12:45 Niels Jensen

Ved slutningen af marts måned offentliggjorde tidspunktet Blood en review artikel om allogen stamcelle transplantation af MDS patienter. Artiklen er baseret på en række møder i en international arbejdsgruppe, som bestod af medlemmer fra European Society for Blood and Marrow Transplantation, European LeukemiaNet, Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Group og International Myelodysplastic Syndromes Foundation. Arbejdsgruppen havde 30 medlemmer fra 12 lande. Arbejdsgruppens leder var professor Theo de Witte fra Department of Tumor Immunology, Radboud Institute of Molecular Life Sciences, Radboud University Medical Center, Nijmegen, The Netherlands.

Artiklen gennemgår yderst detaljeret kriterierne for udvælgelse af MDS patienter til en allogen stamcelle transplantation. Kriterierne er sammenfattet i figure til venstre, og det starter med en vurdering af patientens almene funktionsevne, eksempelvis vurderet efter den såkaldte Karnofsky skala. Den beskriver livskvaliteten en patient har og patientens evne til at udføre daglige aktiviteter på en skala fra 0 til 100 procent. Jo dårligere man scorer på denne skala jo mindre er chancen for at man bliver indstillet til en allogen stamcelle transplantation, som ikke er nogen dans på roser. En væsentlig faktor i vurderingen af egnethed til en allogen stamcelle transplation er tilstedeværelser af andre sygdomme hos patienten - såkaldte komorbiditeter. Scorer man lavt på Kafnovsky skalaen og har flere andre sygdomme, så er man figurens venstre side med såkaldte "ikke-transformations strategier". I dag er disse strategier bestemt ikke dårlige, men helbredende er de dog ikke.

Et andet væsentligt element inden man bliver tilbudt en allogen stamcelle transplantation er tilstedeværelsen af en egnet donor. Her er patienter af skandinavisk etnisitet ganske godt stillet, da man meget ofte kan finde en egnet doner i det tyske stamcelle register, som rummer navnene på mere end 7 millioner donorer. En donor bliver naturligvis først eftersøgt, når hospitalet - i Danmark enten Århus Universitetshospital eller Rigshospitalet har fundet patienten egnet til en allogen stamcelletransplantation.

Har man passeret disse to hurdler, så afhænger det videre forløb af ens risikoprofil efter IPSS-R. Scorer man højere efter dette værktøj, så vil man relativt hurtigt blive indstillet til en allogen stamcelle transplantation. Scorer man lavere efter IPSS-R, så tilbudet om allogen stamcelle transplantation af om man har en dårlig cytogenetisk risikoprofil.

Mange af lægernes overvejelser går på i hvilke situationer en allogen stamcelle transplantation skal tilbydes hurtigt efter man har fået sin MDS diagnose eller senere når sygdommen udvikler. Når man så har besluttet det, og har fundet en egnet donor, så skal man beslutte hvilken forbehandling - konditionering - man skal have inden ens allogene stamceller transplantation. Denne konditionering går basalt set ud på at slå den MDS inficerede knoglemarv så meget i hjel som muligt inden man får donorens marv ind i kroppen. Her er der også en række valgmuligheder. Ingen af dem er bare tilnærmelsesvis som at spise bolcher.

Så er man pludselig indlagt og har fået donorens marv ind i kroppen. Det første stykke tid kan man ikke gøre meget andet end at vente til den nye marv, som man sider "slår an", dvs. begynder at levere nye raske blodceller til det cirkulerende blod. Når det sker, så begynder kampen med at undgå at ens gamle marv afviser den nye. Her har lægerne heldigvis mange ting de kan tage i brug. De reaktioner, som man kan opleve her, kaldes graft-versus-host sygdom. Graften er marven fra donoren, og host er patientens krop. De to vil ikke altid forliges, og det giver problemer for patienter, som eksempelvis alvorlige hududslet over store dele af kroppen.

Det er heller ikke slut efter man er udskrevet fra hospitalet. Man må forvente at gå til kontrol resten af livet. I den første tid gælder det om at undgå tilbagefald, altså at ens gamle marv vinder kampen mod den nye. På den lange bane gælder det om at undgå infektioner. Men! Man er rask. Man har ikke længere MDS - dog skal der gå en årrække med knoglemarvsprøver, som ikke visre tegn på MDS før lægerne vil bruge ordet RASK.

I artiklen, som linkes til i boxen til højre kan du læse meget mere om de forskellige muligheder før, under og efter en allogen stamceller transplantation i forbindelse med MDS. Har du under læsningen spørgsmål, så er det bedste nok at spørge din behandlende hæmatolog. Men må også sende spørgsmål til niels.jensen@mds-and-you.info.

I artiklen anvendes mange forkortelser. Nogle af dem er HCST - Allogen Stemcell Transplantation, ICT - Intensiv kemoterapi, NRM - ikke tilbagefaldsrelateret dødelighed, mmm.

Original littertur

Denne nyhed er baseret på artiklen "Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for MDS and CMML: recommendations from an international expert panel", som blev publiceret i tidsskriftet Blood på deres hjemmeside i januar 2017, og blev trykt i marts nummeret af Blood. Artiklen kan refereres via dette link DOI 10.1182/blood-2016-06-724500.

Da forfatter - eller nok snarere deres organisationer - har betalt en ekstra side afgift til Blood, så er der allerede nu gratis adgang til hele den engelsk sprogede artikel her. For at kunne skrive lidt fornuftig om artiklen i denne notits er den også blevet oversat til dansk. Den version har vi desværre ikke tilladelse til at distribuere.

Rigshospitalet på vej til at fremstille stamceller!

2016-04-24 16:15 Niels Jensen

På Finsenscentret ved Rigshospitalet i København har man ifølge adjunkt Janus Schou Jakobsen taget et afgørende skridt i retning af at producerer inducerede pluripotente stamceller (iPS celler) til stamcelleterapi. Janus Schou Jakobsen har sammen med klinikchef Bo Torben Porse i et europæisk samarbejde opdaget, at proteinet C/EBPα kan bruges til at omdanne specialiserede blodceller til stamceller. Deres arbejde bygger videre på den opdagelse som i 2012 gave Shinya Yamanaka nobelprisen i medicin, og arbejdet er netop blevet offentliggjort i det anerkendte tidsskrift Nature Cell Biology.

Fra dansk side er Finsenlaboratoriet, BRIC og DanStem baseret på en centerbevilling fra Novo Nordisk fonden involveret i forskning omkring blodets stamceller med henblik på at forstå de basale mekanismer, så de kan bruges til at om-programmere modne celler, som så kan anvendes i stamcelleterapi. Det europæiske samarbejde ledes af Thomas Graf fra CRG i Barcelona.

I samarbejdet har man kortlagt hvilke gen-programmer proteinet påvirker for at styre stamcelledannelsen, og denne viden gør, at man kan få specialiserede celler til at glemme deres identitet og blive til umodne stamceller. Resultaterne er baseret på dansk udvikling af forbedrede målemetoder, som gør forskerne i stand til at alle gener på én gang.

Den nye viden bidrager også til at forstå hvordan leukæmi opstår. Forskerne har opdaget, at hvis de fjerner C/EBPα i mus, bliver musenes hvide blodceller modstandsdygtige overfor udvikling af leukæmi. Det betyder, at forskningsresultaterne binder stamcelleudvikling og kræftudvikling sammen og peger på mulige mål i behandlingen af leukæmi. Håbet er, at den nye forståelse af hvordan iPS celler dannes, kan lede til at man kan få flere typer blodcellekræft til at blive modtagelige overfor behandling.

Original litteratur

Denne nyhed er baseret på omtale i FinsenNyt fra marts 2016 af et forskningsarbejde publiceret i Nature Cell Biology i artiklen "C/EBPα creates elite cells for iPSC reprogramming by upregulating Klf4 and increasing the levels of Lsd1 and Brd4" af B. Di Stefano et.al. Linket til artiklens hjemmeside er http://www.nature.com/ncb/journal/v18/n4/full/ncb3326.html, og publikations informationerne er Nature Cell Biology 18, 371–381 (2016) doi:10.1038/ncb3326

Stadig stor risiko ved stamcelletransplantation

2012-05-04 09:30 Niels Jensen

I LyLe Bladet kan man læse en artikel med overskriften "Alder ingen hindring for stamcelletransplantation". I følge artiklen er den baseret på en undersøgelse i tidsskriftet JAMA. Desværre gives der i de danske fortolkninger af artiklen ikke nogen præcis reference til en artikel i JAMA - The Journal of the American Medical Association der er tale om. En advanceret søgning på artikler i JAMA i 2010 og 2011 (den danske fortolkning er offentliggjort i januar 2012) med ordet "age" i titlen giver kun en reference, som handler om stamcelletransplantation og alder. Det er en editorial af Shin Meneishi med titlen "Overcoming the Age Barrier in Hematopoietic Stem Cell Transplantation: Progress, but Still a Long Way to Go" ("Overvindelse af Alders Barrieren i hæmatopoietisk stamcelletransplantation: Fremskridt, men stadig en lang vej igen"). Denne editorial blev publiceret i november 2011 og derfor er den endnu ikke omfattet af gratis tilgængelighed af JAMA artikler.

I den danske artikel refereres også et samarbejde mellem Fred Hutchinson Cancer Research Center og Rigshospitalet om udfaldet af minitransplantationer. På Fred Hutchinson Cancer Research Center's hjemmeside under myelodysplastiske syndromer står der: "...denne 'mini' transplant har i undersøgelser vist sig at give samme resultater som traditionelle knoglemarvstransplantationer". Læser man videre på hjemmesiden, så lærer man, at sandsynligheden for at overleve en mini-transplant er mellem 30% og 70% afhængig af ens sygdom og stadiet af sygdommens udvikling. Med andre ord: Selv med en minitransplant dør mellem 30% og 70% under forløbet. I den danske artikel er det blevet til at en tredjedel er i live efter fem år. En stamcelletransplantation ikke noget man bare kaster sig ud i. Det er noget man grundigt overvejer sammen med sin læge. Særligt når andre muligheder ikke er ud tømte, som anden medicin og blodtransfusioner.

Eller som en belgisk MDS patient sagde, da jeg mødte ham sidste år ved et møde i Edinburgh: "Min læge gav mig mindre en 5% chance for at overleve i mere end 6 måneder, så valget at stamcelletransplantation var nemt". Han overlevede og kunne fortælle om det!

ATG hjælper mod GvHD hos leukæmipatienter

2016-01-09 09:45 Niels Jensen

I en artikel på Get Healthy, som er en del af The Times Media Company skriver journalist Steven Reinberg den 6. januar 2016, at antistofbehandling inden stamcellertransplantation af leukæmipatienter kan reducere graft-versus-host komplikationer efter transplantation af leukæmipatienter. Endog uden at øge risikoen for leukæmi tilbagefald og andre komplikationer.

Undersøgelsen, som blev offentliggjort i New England Journal of Medicine den 7. januar, omfattede 168 leukæmi patienter ved 27 forskellige behandlingscentrer. Efter to år var der ingen forskel på overlevelse for de patienter, som havde fået antistof og de der ikke havde. Men de, som havde fået antistof havde færre kroniske graft-versus-host komplikationer end de der ikke havde. Procenterne for de, som fik kroniske graft-versus-host komplikationer var henholdsvis 32% og69% (lavere procent er bedre) ifølge den ledende forsker Dr. Fancesca Bonifazi fra Instituttet for Hæmatologi ved Bologna Universitetet i Italien. Procenterne af patienter, som var fri for graft-versus-host komplikationer og tilbagefald var 37% i gruppen, som fik antistof, og 17% i kontrolgruppen (højere procent er bedre).

Antistof kan sænke afstødningsrater Efter stamcelletransplantation i leukæmipatienter

Det animalske antistof, som blev anvendt i dette studie var antihuman T-lymfocyt immonglobulin (ATG), som også bruges ved behandling af visse typer af MDS.

Lee Greenberger, som er videnskabelig chef ved Leukemia and Lymphoma Society i White Plains, New York, USA sagde i en kommentar til journalisten, at "kronisk graft-versus-host komplicationer, som kan forekomme efter behandling af leukæmi med stamcelle transplantation er stadig en stor begrænsning ved anvendesle af denne behandling. Denne undersøgelser viser, at antistoffet ATG ser ud til at reducere forekomsten af kronisk graft-versus-host komplikationer, og kan forbedre livskvaliteten uden en betydelig indvirkning på overlevelse". Og han tilføjede, at "dette fremskridt, kombineret med tidligere undersøgelser og andre igangværende forsøg med dette antistof ved transplantation, kan være til væsentlig gavn for patienter med blodkræft og behov for knoglemarvstransplantation".

Kilder

Denne nyhed er baseret på en artikel på Get Healthy den 6. januar 2016. Oversættelse og bearbejdning er foretaget af Niels Jensen ved brug af Google Translate. Billedet, som illusterer denne artikel, er lånt fra Get Healthy artiklen.

Webinar om knoglemarvstransplantation

2014-10-29 13:00 Niels Jensen

Dette webinar vil være på engelsk. Da antallet af MDS patienter i Danmark, som gennemgår en knoglemarvstransplantation er ganske lille, så er det ofte svært at finde nogen, som man kan tale med om emnet både før og efter en knoglemarvstransplantation. Måske kan dette internet foredrag fra AA& MDS International Foundation hjælpe en smule. Man skal skrive op til dette foredrag ved hjælp af linket her. Webinaret finder sted tirsdag den 11. november 2014 og det starter kl. 21.00 dansk tid. Efter foredraget vil der være mulighed for at stille spørgsmål via computerens chat-funktion, som er indbygget i den software der anvendes til foredraget.

Efter du er skrevet op til foredraget, så vil nu modtage en e-mail med information om det nødvendige udstyr og instruktioner på hvorledes du tester, at dit udstyr virker. Nogle timer inden foredraget modtager du yderligere en påmindelse om foredraget.